196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 196400 18 (latot 5 órán át vizzol kezeljük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal nicglúgosiljuk. Az észtert. (iiklór-metúnnal extruháljuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 1,53 g (38%) fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont = 158-160 °C. 1-1. példa 3-{I N-metil-N-(3-metil-buliril)-amino)-metil)-2-( l-ineLil-fenil)-imidazol 1,2-a Ipir id in-6-karbonsav 35 ni! ecetsav és 35 ml tömény sósav oldat elegyéhez 7,2 g (0,02 mól) 11. példa szerint előállított nitrilt adunk. Az oldatot néhány óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ecetsavval pH 5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és megszorítjuk. Metanolból átkristályosítjuk. 6,5 g (85%) savat kapunk. Olvadáspont = 227-229 °C. lő. példa 6-(N-Metil-karbamoil)-3-{[ N-metil-(3-metil-butiril)-amino]-metil)-2-l'l-metil-fenil )-imidazo[ 1,2-a] pirid in Argon gázzal átöblitett lombikba bemérünk 1,6 h (4,2 miliimól) 14. példa szerint előállított savat, 0,82 g (5 miliimól) karbonil-diimidazoll. és 20 ml vizmenl.es Letrahidrofuránt. Az oldatot 40 °C-on 1 óráig keverjük, majd lehűtjük és száraz nietil-amin-gázzal telítjük. A keverést éjszakán át folytatjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz vizet és dikiór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk. 0,91 g (57%) amidol kapun k. Olvadáspont = 183-185 °C. 16. példa 6-(N,N-Dimetil-karbamoil)-3-{[ N-metil-(3- -metil-bu tirü)-amino]-melü}-2-(4-metil-fenil)-iinidazo( 1,2-a] piridin Argongázzal átöblitett lombikba bemérünk 1,6 g (4,2 miliimól) 14. példa szerint előállított savat, 0,82 g (5 miliimól) karbonil-diimidaznll és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránl. A szuszpenziót 40 °C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük és dimetil-amin-gázzal telitjük. A reakció lezajlása után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet, és dikiór-metánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatografiával tisztítjuk. 0,89 g (52%) amidol kapunk. Olvadáspont = 134-136 °C. 17. példa 4— (6—Mot.il— 3— l 13-metil-butiril)-amino-nielil J-imidazol 1,2-a|piridin-2-il)-benzonitril 17.1. 4-(6-Metil-imidazol l,2-a]piridin-2- -it)-bcnzouilril 1,2 liter 95% etanolhoz 70 g (0,647 mól) 5-melil-2-piridin-aminl, 115 g (0,647 mól) 4- -(2-bróm-acetil)-benzonitrilt és 110 g (1,294 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és dikiór-metánt adunk, A szerves fázist elválasztjuk és az oldószert lepároljuk. A maradókot éterben oldjuk. 107 g (71%) imidazo-piridinl kapunk. Olvadáspont = 228-230 °C. 17.2. 4-lG-Metil-l 3-hidroxi-metil )-imidazo( 1,2—a | piridin—2—11 |-benzonitril 2 literes hároinnyakú lombikba bemérünk 70 g (0,3 mól) 17.1. példa szerint előállított imidazo-piridint, 1,5 liter ecelsaval és 210 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot. A keveréket 3 órán át. keverjük, majd az ecetsavat és a vizet lepároljuk. A maradékhoz vizet és dikiór-metánt adunk, majd fölös ammóniaoldat.lal kezeljük. A kivált csapadékot leszúrjuk, acetonnal mossuk és vákuumban mcgszáriljuk. 52 g (66%) alkoholt kapunk. 17.3. 4-(6-Mel.ü-3-L(3-meül-but.iril)-amino-metill-imidazo] l,2-a]piridin-2-il|-benzonitril 250 ml-es lombikba bemérünk 500 ml izovaleronitrílt, 50 g (0,189 mól) 17.2. példa szerint elöálJitotl alkoholt, majd gyorsan 57 ml tömény kénsavat adunk a keverékhez. A szuszpenziót két folyékony fázis képződéséig melegítjük. A kétfázisú olegyet jég segítségével hidrolizáljuk, majd fólós mennyiségű immóniaoldaLtai kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszólaljuk. Oszlopkromatografiával tisztítjuk. 24 g (37?<d terméket kapunk. Olvadáspont = 231-233 °C A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyüld szerkezetét és fizikai tulajdonságait mulatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
