196398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamid származékok és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

196398

12

hidridet csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml kloroform és 150 ml 30%-os nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist végül négyszer 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 250 ml vízzel mossuk, 75 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

A további feldolgozást kétféle módon végezhetjük.

1. módszer

A fent kapott maradékot megfelelő mennyiségű acetonban felvesszük, majd szárítjuk, és üvegbottal rövid ideig dörzsölve étkristályosítjuk. A kristályos anyagot leszivatjuk és 1:1 térfogatarányú aceton-dietil-éter eleggyel mossuk, majd kloroform és dietil-éter 1:8 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 137-141 °C.

2. módszer

A viszkózus maradékot 10-szeres menynyiségű szilikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Közel 500 ml eiuátumot szedünk, majd a metanol-tartalmat 3%-ra növeljük. 5,7 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, üveges szilárd anyag formájában.

Acetonból végzett átkristáiyositással pálcika alakú kristályokat kapunk, olvadáspontja 142,3-143,0 °C;

(oC)20d = -50,0° (C = 0,5, kloroform) Tömegspektrum (m/e): 441 (M*), 389, 381,

321, 296, 252, 225,

209, 184, 167, 154.

A monotartarát-só fizikai állandói: Összegképlet: C24H31N3O5.I/2C4H6O6 (móltömeg: 516,2)

Olvadáspont: 171-173 °C (metil-etil-keton-raetanol)

(oC)20d = -70,5° (c = 0,2, piridin).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ß-benzoil-etil)-amid (lg)

citrátsó olvadáspontja: 102,5-104,6 °C

(oC)20d = -59,1° (c = 1, metanol); l-(3’-fluor-benzil)-9,10-dihidro-lizergsav-biszf/5-(3"-trifluor-metíl-benzoí) )-etil]-amid (lk)

mezilátsó olvadáspontja: 147,9-150,4 °C; l-( 3’-fluor-benzil)-9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ü-acetoxi-etil)-amid (11) bitartarátsó olvadáspontja: 82,8-84,9 °C;

= -48,0° (c = 1, metanoll; l-metil-9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ü-acetoxi-etil)-amid (le)

bitartarátsó olvadáspontja: 91-92 °C bázis (oCJ20» = -22,3° (c = 0,5, metanol);

l-metil-9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ű-propionil-etil)-amid (le)

bitartarátsó olvadáspontja: 77,8-81,8 °C {cC)20d = -46,2° (c = 1, metanol).

2. példa

1 OcC-Metoxi-9,1O-dihidro-lizergsav-bisztß-acetoxi-etil)-amid (Id) előállítása

3 g 10oC-metoxí-9,10-dihidro-lizergsav-dietanol-amid 18 ml vízmentes piridin és 42 ml vízmentes kloroform elegyével készült szuszpenziójához 1 ml acetil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük. A kapott tiszta oldathoz 20 ml vizet adunk, nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A hab formájában kapott maradékot 10- -szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 3% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.

Tömegspektrum (m/e): 471 (M‘), 440, 285,

250, 223, 207, 184,

167, 154.

Bitartarátsó fizikai állandói:

Összegképlet: C25H33N3O6.C4H6OS (móltömeg: 621,1);

olvadáspont: 97,8-98,3 °C (acetori);

(</)% = -7,7° (c - 1, metanol).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

l-benzii-10cC-metoxi-9,10-dihidro-lizergsav-bisz[ű-(3’-klór-benzoil)-etíll-amid (lj) hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 93,7--97,2 °C

(oC)20d = -8,7° (c = 1, metanol);

10cC- metoxi-9,10-dihidro-lizergsav-bisz[ß-(5’-bróm-nikotinoil)-etil]-amid (lf)

mezilátsó olvadáspontja: 116,5-119 °C.

3. példa

d-Lizergsav-bisz(ß-acetoxi-etü)-amid (lh/li) előállítása

Lizergsav-dietanolamídot az 1. példában leirt módon acetilezzük, majd a reakcióelegy feldolgozása után kapott barna habot 15-szörös mennyiségű szilikagélen 1% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Közel 300 ml eluútum szedése után a metanol-tartalmai 2%-ra növeljük, és az oszlopot ezzel eluáljuk. Az első csúcsot adó eiuátumot bepároljuk és acetonos borkösavoldattal tartarátsó formájában kicsapjuk a cím szerinti vegyületet.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7