196395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril deciánozására
3 196395 4 A találmány tárgya ' eljárás 8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril deciánozására. A szubsztituált ciánamid származékok deciánozása a szintetikus szerves kémia fontos eljárása. A reakciót jellemzően a ciánamid vizes savas közegben végrehajtott hidrolízisével végzik, de ez az eljárás savra érzékeny szubsztrátok esetében nem alkalmazható. A ciánamidok alkálikus közegben végzett deciánozását bizonyos esetekben leírták, de ez kevéssé előnyös részben a reakció kivitelezésének nehézségei miatt, amely esetenként a kívánt termék hozamának csökkenését okozhatja. Lásd például az Organic Synthesis Coll. Vol.I., 201-202 közleményt, amely leírja a diallil-ciánamid savas és bázikus körülmények között végrehajtott deciánozási reakcióját. A találmány tárgya eljárás ergolin származékok alkálifémhidroxiddal, alkoholos közegben, magas hőmérsékleten végrehajtott deciánozására. Az ergolinok deciánozását cink és ecetsav segítségével a szakirodalomban leírták, lásd a 4,246,265 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Azonban ez az eljárás melléktermékek keletkezése miatt jelentős mennyiségű hozamcsökkenéssel jár, amelyek a mai feltételezés szerint az ergolin szubsztrát savérzékenysége miatt keletkeznek. A találmány szerinti eljárás kiküszöböli ezt a problémát és a kívánt terméket tiszta formában, magas termeléssel eredményezi az alkoholos oldószert tartalmazó alkálikus reakcióelegyben. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü ciónamidot alkálifémhidroxiddal etilén-glikol, propilén-glikol, glicerin vagy ciklohexanol oldószerben hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás leírásában a mennyiségeket a folyadékok kivételével súlyegységben adjuk meg, a folyadékok mennyiségét térfogategységben közöljük. Valamenynyi közölt hőmérséklet érték standard vagy atmoszférikus nyomásra vonatkozik. Jól ismert, hogy a . reakció nyomósát növelve vagy csökkentve magasabb vagy alacsonyabb reakcióhőmérsékletet érhetünk el. Ennélfogva a találmány szerinti eljárást különböző nyomás értékek alkalmazásával is végezhetjük, és ebben az esetben a leírásban megadott hőmérséklet értékeket ennek megfelelően korrigálni kell. A találmány szerinti eljárást alkólifémhidroxid, mint például kéliumhidroxid, litiumhidroxid és különösen előnyösen nátriumhidroxid jelenlétében végezzük. Az alkálifémhidroxidot előnyösen szilárd vagy granulált formában alkalmazzuk. Az alkálifémhidroxidot a reakcióelegyben a kiindulási szubsztrátra vonatkoztatva előnyösen ekvimoláris és 5:1 arányú moláris felesleg közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióban a kiindulási szubsztrátra vonatkoztatva előnyösen 1,5 és 2,0 mólekvivalens, különösen előnyösen 2,0 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az alkálifémhidroxidot. A találmány szerinti eljárást olyan alkoholos oldószerben végezzük, amelynek forráspontja körülbelül 100 °C feletti. A találmány szerinti eljárást előnyösen standard atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de a readció inert atmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában is végezhető abból a célból, hogy a nedvesség bejutását a reakciótérbe megakadályozzuk. Mivel a találmány szerinti eljárás terméke vízben oldhatatlan, a reakcióeleggyel kapcsolatba kerülő víz mennyiségét a minimálisra kell csökkenteni. A találmány szerinti eljárás, amennyiben azt 100 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 120 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, lényegében egy-huszonnégy órán belül befejeződik. A találmány szerinti reakció befejeződése után a terméket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően a terméket egyszerűen a termék oldatból való kicsa, páséhoz elegendő mennyiségű víz hozzáadásával, a kicsapódott szilárd anyag leszűrésével, jellemzően vákuumszűréssel, és a szokásos szárításával izolálhatjuk. A kapott termé■ két kívánt esetben szokásosan alkalmazott ! eljárásokkal, mint például közönséges oldószerekből való kristályosítással, vagy szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy aluminiumoxidon végrehajtott kromatográfióval tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított terméket előnyösen a triviális néven p-ergolid-mezilátként ismert 8-béta-(metiltio-metil)-6-propil-ergolin-monometánszulfonát előállításának közbenső termékeként használhatjuk fel. A pergolid-raezilát prolaktin inhibitor hatású anyag és a Parkinson kór kezelésében alkalmazható. Lásd például a 4,166,182 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyben a pergolid-mezilót és hasonló ! vegyületek szintézisét és alkalmazását is le: írták. A találmány szerinti eljárással előállított ergolin-8-metanol számos módszerrel pergolid-meziláttá alakítható. Például az ergolin-8- -metanolt előnyösen hangyasav és dimetilformamid elegyében propionaldehiddel reagáltathatjuk és a propil-ergolin-ezármazékot állítjuk elő. A C-8 helyzetben található hidroxi-metil-csoportot könnyen helyettesíthető csoporttal, mint például p-toluolszufoniloxi-csoporttal vagy metán-szulfoniloxi-csoporttal észterezzük, amelyeket savklorid vagy savanhidrid reagensek alkalmazásával állíthatunk elő. Ezt a vegyületet ezután nátrium-metil-merkaptiddal reagáltatva pergoliddá alakíthatjuk, majd a terméket metánszulfonsavval vagy ennek származékával mint például savkloridjával reagáltatva a megfelelő mezilát BÓvá alakíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
