196394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénezett ergolin származékok előállítására
9 196394 10-szulfoxid és adott esetben valamilyen haloidsav alkalmazásával végezzük. Ebben a reakcióban a dimetil-szulfoxid nem tekinthető inert oldószernek. Trialkil-halogén-szilánként például trimetil-klórszilánt, trietil-klórszilánt, tri-n-propil-klórszilúnt, tri-n-butil-klórszilánt, illetve -bróm- vagy -jódszilánt, előnyösen trimetil-klór-, bróm- illetve jódszilánt, Lriaril-halogén-szilánként például trifenil-klórszilánt, -bróm vagy jódszilánt alkalmazhatunk. Haloidsavként hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot alkalmazhatunk, melyeknek mennyisége a kiindulási alkaloid mólszámára vonatkoztatva körülbelül 0,1-1 ekvivalensnyi lehet. Alkalmazásukkal a halogénezési reakció szelektivitása jobb, a reakciósebesség megnő. A halogénezés szobahőmérsékleten, 5-20 perc alatt megy végbe. Az alkalmazott halogénezö rendszer igen enyhe reakciókörülményeket biztosít, így a reakció végrehajtásához semmiféle különleges berendezés nem szükséges, az eljárás ipari méretekben igen jól használható. További előnyt jelent, hogy alkalmazott eljárásunk kevésbé érzékeny a dimetil-szulfoxid víztartalmára, ami az ipari megvalósítás szempontjából előnyös. A nagy szelektivitású és mellékreakcióktól mentes halogénezési reakció 90-95%-os termeléssel játszódik le, így a reakcióelegy feldolgozása, tisztítása egyszerű, nincs szükség a korábbi eljárásokban többnyire elkerülhetetlen kromatográfiás elválasztásokra. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerinti eljárásban a megfelelő kiindulási (II) általános képletű ergolin-származékokat vagy a többféle (II) általános képletű ergolén-származékot együtt tartalmazó nyers alkaloid keveréket halogénezzük, majd kívánt esetben a kapott megfelelő halogénezett ergolin-származékokat szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárásban a halogénezést szobahőmérsékleten hajtjuk végre, a következőképpen: a dimetil-szulfoxidhoz a kiindulási alkaloid vagy alkaloid-keverék mólszámára vonatkoztatva 6-12 ekvivalensnyi fenti trialkil- vagy triaril-halogén-szilén vegyületet adunk, ezt az elegyet inert, így például nitrogén vagy argon atmoszférában 5-15 percig keverjük. Ehhez az elegyhez adjuk a kiindulási vegyület dimetil-szulfoxidban készült oldatát és a reakcióelegyet 5-20 percig keverjük. Amennyiben a halogénezési eljárás során haloidsavat is alkalmazunk, akkor az illető haloidsav gáznak a kiindulási alkaloid vagy alkaloid-keverék mólszámára vonatkoztatott körülbelül 0,1-1 ekvivalensnyi mennyiségét dimetil-szulfoxidban elnyeletjük, és az így készült oldatot az alkalmazott trialkil-halogén-szilán, vagy triaril-halogén-szilán beadagolása előtt, adjuk az oldószerhez. A reakció lejátszódása után - amelyet vékonyrétegkromatográfiával követünk - az elegyet vízre ontjuk, valamilyen bázissal, például nátriuin-hidroxiddal, nátrium-hidrogénkarbonáttal, ammónium-hidroxiddal, előnyösen ammónium-hidroxiddal pH = 8-9 értékre iúgosítjuk, majd valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, valamilyen klórozott szénhidrogénnel, vagy aromás szénhidrogénnel, előnyösen például metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát vagy magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepéroljuk: szükség esetén álkristályosítással vagy kromatografálással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyböl a katalizátort kiszűrjük, és az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metán, kloroform, diklór-etán, benzol, toluol, elkeverjük, kívánt esetben lúgositjuk, előnyösen 5%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítás után bepároljuk. A párlási maradékként nyers terméket kívánt esetben átkristályositással tisztítjuk. Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek esetén, ahol Rs helyén -CO-NH-(a) általános képletű csoport van, lehetséges az .inin' diasztereoiner forma. Ha az a) eljárásban .inin’ diasztereomer formát használunk kiindulási anyagként, vagy nyers alkaloidkeveréket - amelyben az .in’ forma mellett .inin' forma is lehetséges - a halogénezett .inin’ származékokat a következő módon, savas közegben való epimerizálással alakíthatjuk át a gyógyászatilag hatásos .in’ formává: a 2-halogénezett in-inin báziskeveréket, vagy különböző 2-halogénezett inin bázisok keverékeit aceton-metilalkohol keverékében oldjuk, majd a homogén oldathoz jégecetet és foszforsavat adunk. A reakcióelegyet megmelegítjűk. A kivált ,2-halo-in’ kristályokat egy éjszakán át tartó állás után szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk, mossuk. Az anyalúgot és az acetonos mosóoldatot csökkentett nyomáson bepéroljuk, 5%-os borkósavas oldatban oldjuk, aktiv szénnel derítjük, szűrjük, majd ammónium-hidroxiddal pH = 8-9 értékre lúgositjuk. A kivált ,2-halo-inin’ bázist vagy báziskeveréket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és a fentiekben leirt módon újra epimerizáljuk. Az epimerizációt többször ismételhetjük és természetesen a halogénezés előtt is elvégezhetjük. A ,2-halo-in’ foszfát sóból a bázis felszabadítását a következő módon végezzük: a 2-halo-in-foszfátot eceLsav— aceton-víz elegyében oldjuk és kálium-hidroxiddal pH = 8- -9 értékre lúgositjuk. A 2-halo-in-bázist metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk. Ha a kiindulási anyagként valamilyen nyers alkaloidkeveréket alkalmaznak, a keletkezett 2-halogénezett alkaloid keveréket bá5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 00 65 6
