196394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénezett ergolin származékok előállítására
5 196394 6 állítható elimoklavinból is izomerizációval (Bull. Agr. Chcm. Soc. Japán 20 95 (1956), Helv. Cilim. Acta 41 1984 (1958)]. Az Rí helyén hidrogénatomot, Ra és Rí kettős kötés jelentése mellett R2 helyén hidrogénatomot, R$ helyén pedig hidroxi-metil-csoportot tartalmazó elimoklavint és fermentációval történő előállítását a következő irodalomban írták le először: J. Agric. Chem. Soc. Japán 25. 458 (1952). A lizergol, illetve elimoklavin hidrogénezósével az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatók elő az R2, R3 és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok: Y. Yamalodani S. Bull. Agric. Chem. Soc. Japán 19 940 (1955). Az Rí helyén hidrogénatomot, Ra és R4 kettős kötés jelentése mellett R2 helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig mel.il-csoporlot tartalmazó agraklavin a lizergolhoz és az elimoklavinhoz hasonlóan szintén ismert természetes alkaloid, melynek fermentativ úton való előállítását M. Abe és tsai. [J. Agric. Chem. Soc. Japán 25. 458 (1952)] írták le először. Az Rí helyén hidrogénatomot, R2 és R3 kettős kötés jelentése mellett Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig -CO-NH-(a) csoportot tartalmazó úgynevezett .peptid-alkaloidok' is ismert ergot-alkaloidok (Albert Hoffman, Die Mutterkorn-alkaloide, 1964). Az Rí, Rz, Ra és Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig -CO-NH-(a) csoportot tartalmazó .dihidro-peptid-alkaloidof a természetes peptid-alkaloidok hidrogénezésével állíthatjuk elő például a 2 086 559 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. Az Rt helyén hidrogénatomot, R2 és R3 kettős kötés jelentése mellett Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó lizergsav-metilészter előállítását a lizergsav diazometános észterezésével valósították meg először [Smith, Timmis J. Chem. Soc. 1440 (1936)]. Az R2 és Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó dihidro-lizergsav-származék előállítását A. Stoli és A. Hoffman Írták le [Helv. Chim. Acta. 635 11946)]. Az Rí helyén metil-csoportot, Rz helyén metoxi-csoportot, Ra és Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó 1-metil-lumilizergolt és előállítását az EP 4 664 számú szabadalmi leírásban Írták le. Az Rs helyén -CÜ2-OR csoportot - ahol R jelentése 5-bróm-nikotinoil-csoport - tartalmazó származéka, a nicergolin pedig ismert perifériás értágító, amelyet a 3 228 943 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertettek először. A (II) általános képletei vegyületek közül az Rí helyén metil-csoportot, Rs helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó l-nietil-lizergol vagi' 1-metil-elimoklavin származékok előállítását az alábbi irodalmakban írták le: Eckhart Eich, Archiv Pharm. 316 718-788 ( 1983) és Jansmidrkal, Miroslav Semansky, Collect. Czech. Chem. Comm. 47 6220 /1982A Az Rí helyén hidrogénatomot, Rs helyén-CII2-OR csoportot tartalmazó 8-acil lizergol vagy elimoklavin származékokat a 753 635 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Végül, uz Rí helyén acil- vagy helyettesített acil-csoporlot, Rs helyén -CH2-OR csoportot tartalmazó (II) általános képlető 1,8- -diacil-származékokat lizergol vagy elimoklavin diacilezésével állíthatjuk elő. Úgy járunk el, hogy lizergolt vagy elimoklavint valamilyen acilezésre képes karbonsav-származékkal, így savanhid riddel, savhalogeniddel vagy keténnel, előnyösen savhalogeniddel, ismert módon acilezúnk. Ha előnyösen savhalogeniddel végezzük az acilezést, akkor valamilyen apolóros-aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, széntetrakloridban, diklór-metánban vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban, loluolban, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshómérsékletéig terjedő hőmérsékleten, savmegkötőszer és katalizátor jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerinti eljárásokban kiindulhatunk tiszta ergolin-származékokból, de az eljárások alkalmazhatók akkor is, ha a többféle ergolin-vázas alkaloidot együtt tartalmazó úgynevezett nyers alkaloid keveréket használunk kiindulási anyagként. Ezt a nyers alkaloid keveréket a parazita úton előállított anyarozsból izolálják. Az Rs helyén -CO-NH-(a) csoportot vagy metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képlető vegyületek esetében lehetséges az .inin" diasztereomer forma: ilyen vegyületekból kiindulva a megfelelő (1) általános képletú halogénezett .inin" vegyületeket állítjuk elő, amelyeket a későbbiekben .in" formává tudunk alakilani. Ergot-alkaloidok 2-es szénatomon történő halogénezését F. Troxler és A. Hofmann irta le először [Helv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957)1. Eljárásukban az úgynevezett peptid-alkaloidok halogénezését N-halo-szukcinimiddel végezték. Clavin típusú alkaloidok klórozását Írták le a 858 633 számú belga szabadalmi leírásban. A klórozást tionil-kloriddal és bórtrifluorid/éter komplex-szel végzik. Clavin alkaloidok halogénezését és új 2- -halogénezett clavin-származékok előállítását irtuk le 190 920 és 193 780 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásainkban. Eljárásunk szerint a klórozást sósavgázzal telített dimetil-szulfoxiddal, vagy vízmentes Letrahidrofuránban t-butil-hipoklorittal végezzük, a brómozást, illetőleg jódozést elemi farommal, illetőleg jóddal, N-bróm-szukcinímiddel, illetve N-jód-szukcinimiddel végezzük. A jelen szabadalmi bejelentésben leírt, az ergolin váz 2-es szénatomján halogénezett származékok közül általánosan ismert gyógyhatású vegyüld az (I) általános képlető 2- -bróm-ct-ergokriptin - ahol Rs jelentése -CO-NH-(a) általános képlető csoport - ahol az (a) általános képletben R’ jelentése izopropil-csoport, R" jelentése izobutil-csoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 4
