196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196:93 6 gadható savaddiciós sóinak lehetséges sztereokémiái izomer formái, melyek közül az (S)— — C —)—N—{l l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil}-2-benzotiazolamin és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói különösen előnyösek. Az (I) általános képletü vegyületek és bizonyos prekurzorok és intermedierek szerkezeti ábrázolásának egyszerüsitése céljából a következőkben a (XXVII) általános képletü csoportot a .D' szimbólummal fogjuk jelölni. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében előállíthatjuk az A reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (III) általános képletü vegyületnek valamely (II) általános képletü vegyülettel való N-alki- Iezése útján. A (II) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, igy például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy alkil- vagy aril- szulfoniloxicsoport, például metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport. Az alkilezési reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, elanolban vagy 1-butanolban; ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2- -pentanonban; éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; N,N-dimetil-formamidban (DMF); N.N-dimetil-acetamidban (DMA); dimetil-szulfoxidban (DMSO); nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinonban hajthatjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcíóelegyhez egy alkalmas bázist, igy például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot vagy -oxidot, például nátrium-karbonátot, nátrium- hid rogé n- karbonátot, káliu m- karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot vagy kalcium-oxidot, vagy pedig egy szerves bázist, például egy tercier amint, igy például trietil-amint, N-(l-metil-etil)-2-propil-amint vagy 4-etil-morfolint adhatunk. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Némileg megemelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciósebességet. Az előzőekben és az ezután ismertetésre került, illetve kerülő eljárásoknál a reakcióelegyekböl a reagáltatás után a terméket ismert módon különíthetjük el és kívánt esetben ismert módon tisztíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddiciós sókká alakíthatók megfelelő savakkal, igy szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel (igy például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavvai, metán-szulfonsavval, etén-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, 4-metil-benzol-szulfonsavval, cilohexán-szulfaminsavval, benzoesavval, 2-hidroxi-benzocsavval, 3-fenil-2-propén-karbonsavval, alfa-hidroxi-fenil-ecetsavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval végzett kezelés útján. Ugyanakkor természetesen a sóforma átalakítható a megfelelő szabad bázisos formává, bázissal végzett kezelés útján. A fenti eljárásoknál ismertetett köztitermékek és kiindulási anyagok jó része ismert vegyület és ismert módon állíthatók elő. A következőkben ismertetünk néhány eljárást ezeknek az ismert vegyületeknek az előállítására. A (III) általános képletü köztitermékek előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban P jelentése alkalmas védőcsoport, például benzil-, acetilvagy etoxí-karbonilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. Közelebbről, a B reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy valamely (XVII) általános képletü karbamid- vagy tiokarbamid-származékot oxidativ ciklizálásnak vetünk alá, majd kívánt esetben egy igy kapott (XVI) általános képletü biciklusos kondenzált oxazol- vagy tiazol-származékot N-alkilezésnek vetünk alá és végül egy igy kapott (XV) általános képletü köztitermék P védöcsoportját lehasitjuk. A (XVII) általános képletü karbamid- vagy tiokarbamid-származékok előállíthatok valamely (XXI) általános képletü piperidin-izocianátot vagy -izotiocianátot valamely (XX) általános képletü aromás aminnal, vagy - alternatív módon - valamely (XIX) általános képletü piperidinamin-származékot valamely (XVIII) általános képletü aromás izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatva. A (XV) általános képletü vegyületek P védőcsoportjának lehasitását általában ismert módon, például bázikus vagy savas vizes közegben végzett hidrolizálás vagy katalitikus hidrogénezés útján végezzük. A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek, azaz a (Ill-a) általános képletü vegyületek alternatív mólon állíthatók elő úgy is, hogy valamely (XXIII) általnos képletü tiokarbamid-származékot ciklodeszufurálásnak vetünk alá, és ezután kívánt esetben egy így kapott (XXIV) általános képletü vegyületet N-alkilezünk és végül a korábbiakban ismertetett módon P védőcsoportját eltávolítjuk. A kiindulási (XXIII) általános képletü vegyületet előállíthatjuk in situ is, valamely (XXII) általános képletü izotiocianátot valamely (IX) általános képletü aromás alkohollal kondenzálva. A 5 10 lf> 20 25 33 35 40 45 r.o 55 50 55 4
