196392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodioxepán származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196392 8 hasonlításra alkalmazott (referens), kémiailag rokon N~l ietii(2-pirrolidiniimetil)i8-(etii -szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavumidnál, amelynek IDso értéke sokkal magasabb, s ez azt mutatja, hogy a referens vegyület neuroleptikus hatása lényegesen gyengébb. A szubkután úton adagolt referens vegyület IDso értéke patkányon 1,25 mg/kg intravénásán adagolt apomorfinnal szemben 156 mg/kg; 0,5 mg/kg szubkután úton adagolt apomorfin esetében a referens vegyület intraperitoneális IDso értéke 36,4 mg/kg. A referens vegyület az amfetamint csak igen magas mennyiségben adagolva antagonizáija: szubkután IDm értéke 39,4 mg/kg: Az (I) képletű vegyület neuroleptikus jellegét az a tény is alátámasztja, hogy kataleptogén (katalepsziás) hatással is rendelkezik, ami szintén jellemző a neuroleptikumokra. Szubkután adagolás során patkányon a Icataleptogén EDso érték 5,3 mg/kg. Egy másik vizsgálat során, szubkután adagolással, patkányon némileg magasabb értéket, 8,5 mg/kg-ot figyeltünk meg. Ellentétben ezzel, a fentebb említett referens vegyület kataleptogén hatása sokkal gyengébb, szubkután adagolás során az EDso értéke 59,5 mg/kg, hatása tehát sokkal gyengébb, mint az (I) képletű, találmány szerinti vegyületé. A találmány szerinti vegyület további előnye, hogy neuroleptikus hatása gyorsan kifejlődik, és tartós. Így a patkányon amfetaminnal kiváltott sztereotípia gátlásának során megfigyeltük, hogy a fentebb említett 0,4 mg/kg szubkután IDsu érték a vegyület szubkután adagolása után már a 12. percben megjelenik. Egy másik kísérlet során a vegyület IDso értékeit úgy állapítottuk meg, hogy az agonista anyag (azaz az apomorfin) adagolása előtt különböző időpontokban, 0,5 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagoltuk. Ezen az úton lehetővé vált az (I) képletű vegyület antagonista hatása erősségének és egyszersmind tartósságának a megállapítása különböző időpontokban. Ilyen körülmények között a szubkután IDso érték 0,066 mg/kg-nak adódott, ha a vizsgálatot a befecskendezés után 15 perccel végeztük; ezt követően 30-360 perces intervallumban a szubkután IDso érték 0,035 és 0,048 mg/kg között volt, ami mutatja az erős neuroleptikus hatás tartósságát. Az (I) képletű vegyület hatásának a kinetikáját - amelyre jellemző a hatás gyors kifejlődése és tartóssága - a kataleptogén hatás esetében is megfigyeltük. A kataleptogén hatás a vegyület szubkután adagolása után patkányon már a 11. percben jelentkezik, és több mint 5 órán át, sót egészen 12 óráig terjedő időtartamban hat; ez az időtartam a hatás megfigyelésének módszerétől függ. Amint erélyes neuroleptikumoknál várható, az (I) képletű vegyület csökkenti az egerek mozgáskészségét (motilitását). Intrapei itoneális adagolás során - a vizsgálati eljárástól függően - IDso értéke 0,58 - 0,93 mg'kg; orális adagolás esetében az IDso értéke 13,2 - 16,4 mg/kg. A vegyület gátló hatásának kinetikáját egereken vizsgáltuk úgy, hogy kiértékeljük az IDso értékeket a vegyület intraperitoneális beadagolása után különböző időpontokban. 5 perc eltelte után az IDso érték 0,69 mg/kg, anf jelzi az erős gátló hatás gyors kifejlődését. Az ezt követő 5 órában az IDso érték 0,55 és 0,9 mg/kg között adódik, majd csökken, de az adagolás után több mint 5 órával is megfigyelhető, ami összhangban van a kataliptogén hatás tartósságával. Az (I) képletű vegyületnek egy további, figyelemre méltó és váratlan sajátsága abban áll. hogy igen csekély mennyiségben adagolva - amidőn neuroleptikus hatása még nem is jelentkezik - bizonyos aktiváló hatást fejt ki, ami a fotoelektromos eljárás segítségével mért mozgási (motoros) aktivitás növekvésével mutatható ki. Ez az aktiváló hatás már 0,0001 és 0,5 mg/kg mennyiségek szubkután adagolása során jelentős mértékben megmutatkozik. Másrészt, ha az (I) képletű vegyületet magasabb, neuroleptikus hatású menynyiségben adagoljuk - amely a mozgáskészséget csökkenti - a kezelt állatok egy bizonyos éberségi állapotban maradnak, és szemeiket nyitva tartják, ami erélyes neuroleptil umok alkalmazása során szokatlan jelenség. Mindezekből következik, hogy a találmány szerinti (I) képletű vegyület erélyes, gyorsan és tartósan ható neuroleptikum, an ely sajátságai alapján akut és krónikus pszichózisok agitativ (nyugtalansági) állapotának kezelésére alkalmas. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű N-l(l-ciklohexenil-metil)-2-lpirrolidinil-metil)]-8-(etil-szulfonii)-1,5- benzodioxepán-6-kar bonsav- , amid és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5- -benzodioxepán-6-kar bonsavat klór-szulfonsavval (klór-kénsavval) reagáltatunk, az így kapott 8-(klór-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat nátrium-hidrogén-karbonáttal és szulfittal, majd etil-jodiddal kezeljük, az igy nyert 8-(etil-szulfonil)-l,5-benzodioxepán-6-karbonsavat tionil-kloriddal kezeljük, és az igy kapott savkloridot l-(l-ciklohexenil-metil)-2-(amino-metil)-pirrolidinnel az (I) képletű savamid hidroklorid sójává alakítjuk és kívánt esetben a hidrokloridból a bázist felszabadítjuk és az így kapott szabad bázist gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
