196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196389 16 Azokat a (III-b-1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében HY-Alk- jelentése HY-CH2-CH2- általános képletű csoport - továbbiakban (III-b-1-c) általános képletű vegyületek -úgy is előállíthatjuk, hogy egy (111-a) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, keverés, és kívánt esetben melegítés közben, megfelelő oldószerben, a 30. reakcióvázlatnak megfelelően. A (III-b-1) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk ét (III-c) általános képletű köztitermékekké, hogy a HY általános képletű molekularészt megfelelő távozó csoporttá alakítjuk. Például abban az esetben, ha Y oxigénatomot jelent - a fenti köztitermékeket (III-b-1-b) általános képlettel jelöljük -a hidroxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy egyéb hasonló szerrel klóratomra cseréljük, a 31. reakcióvázlatnak megfelelően. A (III-b-1-a1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatunk, és a kapott oximszármazékot ismert módon - például katalitikus hidrogénezéssel vagy egyéb redukciós eljárással - redukáljuk. A (III-b-1) vagy (III-b-2) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III-a) általános képletű vegyületet olyan reaktánssal reagáltatunk, amely mind védett Y vagy -NH-funkciós csoportot, mind karbonil-funkciós csoportot tartalmaz, és a kapott köztiterméket ismert módon - például katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk, majd az Y védőcsoportját eltávolítjuk. Például az olyan (III—b—2) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D 4-piperidinilcsoporttal van szubsztituálva - a fenti vegyületeket a továbbiakban (III-b-2-a) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III-a) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagálatunk, a kapott köztiterméket redukáljuk, majd a P védőcsoportot eltávolítjuk, a 32. reakcióvázlatnak megfelelően. A (VI) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (III— -b-l-a’) általános képletű vegyületek aminocsoportját önmagában ismert módon izocianáto- vagy izotiocianátocsoporttá alakítjuk, például oly módon, hogy a fenti aminocsoportot szén-diszulfiddal reagáltatjuk, etil-(klór-formiát) vagy egyéb hasonló vegyület jelenlétében. A (X-b) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X-a) általános képletű vegyületek megfelelő reaktánssal való tioalkilezésóvel. A (Xll-a) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III-b-1) általános képletű vegyületet megfelelő aromás reaktánssal reagáltatunk; a (Xll-b) általános képletű vegyületeket például a 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII-a) vagy (XXII-b) általános képletű piperidinszármazékot egy (XXIII-a) vagy (XXIII-b) általános képletű reaktánssal reagáltatunk. A fenti reakciókat a 33. és 34. reakcióváz'atokkal szemléltetjük. A fenti reakciók bármelyikében azokat a vegyületeket, amelyek képletében R8 és/vagy R15 jelentése hidrogénatom, önmagában ismert N-alkilezési, vagy reduktív N-alkilezési eljárásokkal olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R6 és/vagy R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. A fenti királis centrumok mindegyike R- vagy S-konfigurációban is jelen lehet, az R- és S-konfiguráció alatt a [J. Org. Chem. 35 (9) 2849-2867 (1970)] irodalmi helyen ismertetett szabálynak megfelelő szerkezetét értjük. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit szakemberek álta’ jól ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel - például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlásos kromatogfáfiával -, az enantiomereket optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatjuk szét egymástól. A tiszta sztereokémiái izomer formákat úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként sztereokémiailag tiszta izomereket használunk, feltéve, hogy az előállítási reakció maga is sztereospecifikus. A cisz- és transz-diasztereomer racemátokat cisz(+), cisz(-), transz(+), transz(-) optika- izomerjeikre rezolválhatjuk, önmagában ismert eljárások segítségével. A találmány tárgykörébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomer formáinak előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hisztamin-antagonista hatással, néhány vegyület ezenkívül szerotonin-antagonista hatással is rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek antihisztainin-aktivitását a következőképpen határozzuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
