196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 196389 30 létén, majd 4 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4- -metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéból kristályosítjuk. 15 tömegrész 4—[{1— -[(4-fluor-fenil)-meti)]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-piperidin-l-metanolt (53. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 138,7 °C. 13. példa 2 tömegrés2 tiofénoldathoz - melyet úgy készítünk, hogy 2 tömegrész tiofént 40 tömegrész etanolban oldunk - 15 tömegrész 4- -oxo-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert, 25 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint és 200 tömegrész metanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele utón a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepóroljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogrófiásan tisztítjuk, az eluálást triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban és 2-propanonban hidrogén-klorid-sóvá alakitjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 13,6 tömegrész 4-[{l-[(4- -fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-[l,4’-bipiperidin]-l’-karbonsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid)-monohidrótot kapunk (54. kőztitermék), olvadáspontja 260 °C. A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi kőztiterméket is: l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l'-(fenü-metil)-[l,3’-bipiperidin]-4-il}-lH-benzimidazol-2- -amin (55. köztitermék), olvadáspontja 174,6 °C. 14. példa 21. tömegrész 4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-[l,4’-bipiperidin]-l’-karbonsav-etil-észter és 450 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 16 órán át keverés közben visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist a szokásos módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 8 tömegrész (50%) N-[l-{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-ii]-[l,4’-bipiperidín]-4-amint kapunk (56. köztitermék), bepárlási maradékként. 15. példa 11,3 tömegrész l-[ (4-fluor-fenil)-metil]~ -N-{l'-(fenil-metil)-[l,3'-bipiperidin]-4-il)- lH-benzimidazol-2-amin és 200 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tőmegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-ban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 8,5 tömegrész (91,5%) N-[(l,3’-bipiperidin)-4-il]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- -amint (57. köztitermék) kapunk. 16. példa 4,1 tömegrész 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és 31,5 tömegrész N,N-dimetil-formamid kevert, forró (50 °C-os) elegyéhez 50 °C-on cseppenként 9,4 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin 31,5 tömegrész N,N-dimetil-formamidda) készült oldatát adjuk. Az elegyet ezután 50 °C-on további 3 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 9,8 tömegrész (80%) 2-amino~N-[2-{4- -{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- -:l}-amino)-l-piperidinil}-etil)-benzamidot kapunk (58. köztitermék), olvadáspontja 171,7 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztiterméket is: 2-(etil-aminp)-N-[2-(4-[{l-[4-(fluor-fenil)-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-l-piperidinil}-etil]-benzamid-monohidrát (59. köztitermék), olvadáspontja 139,8 °C. 17. példa 3 tömegrész 3-(2-hidroxi-etil)-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion és 45 tömegrész triklór-metán kevert elegyéhez 8 tömegrész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 1 órán ét az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverjük, majd lehűtjük és a kicsapódott terméket leszűrjük, végül 2-propanolból kristályosítjuk. 3,1 tömegrész 3-(2-klór-etil)-pirimidin-2,4(lH,3H)-diont kapunk (60. köztitermék), olvadáspontja 170 °C. B. Végtermékek előállítása 18. példa 1,6 tömegrész l-klór-2-(etenil-oxi)-etán, 7,3 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
