196387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból történő regenerálására
2 196387 3 A találmány tárgya eljárás 6-fluor-4- -kromanon regenerálására 6-fluor-4-uerido-kromán-4-karbonsavból. Az emberiség jelentős hányada szenved az anyagcserezavar okozta diabetes mellitus-ban. A betegséget a csökkent szénhidráthasznosítás jellemzi, ami cukorvizelést és bő vizeletürítést okozó magas vércukor értékhez vezet. Tünetei a szomjúság, éhségérzet, kóros soványság és végül a diabetikus kóma. Noha a cukorbaj közvetlen tünetei (például a diabetikus kóma) szájon keresztül adott, vércukorszintet szabályozó anyagokkal vagy inzulinnal általában kezelhető, sok esetben hosszútávú komplikációk, különösen idegrendszeri zavarok és látási zavarok, nevezetesen recehártya-betegség és hályogképzödés jelennek meg. A cukorbaj hosszútávú károsító hatásainak kezelésére kínálkozó egyik mód, hogy gátoljuk az aldózreduktáz enzimet, meggátolva ezáltal a glükóznak szorbitollá történő redukcióját. Az egyik ilyen aldózreduktázgátló, amivel a cukorbaj krónikus komplikációit kezelni tudjuk a szorbinil, melynek kémiai szerkezetét az (I) képlet tünteti fel. Ezek szerint a szorbinil a 6-fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazolin]-2',5’-dionnak egyik optikai antipódja. Pontosabban, a 6-fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2’,5’-dionnak jobbraforgató izomerje, mely az abszolút konfigurációt feltüntető Chan-Ingold-Prelog rendszer szerint (S)-konfigurációja aszimmetriacentrummal rendelkezik (Sorges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A szorbinil előállításénak kiindulóanyaga a (II) képletű kétgyűrűs keton, azaz a 6-fluor-4-kromanon. A szorbinilszintézis egyik eljárásánál a 6-fluor-4-kromanont több lépésen keresztül a (III) képletű racém (RS )-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavvá alakítják, melyből egy optikailag aktív aminnal történő rezolválással megkapják a kívánt, (IV) képletű (S )-6-fluor-4-ureidokromán-4-karbonsavat, amit jégecettel szorbinillá zárnak. Az 1. ábrán bemutatott folyamatot Cue és Moore 4 435 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalma Írja le. A racém ureidosav rezolvélásakor viszont az (V) képletű (R)-6-fluor-4-ureidokromén-4-karbonsav, vagyis a szorbinillá történő gyűrűzárás szempontjából a 4-szénatomon a nem-kívánt térszerkezettel rendelkező izomer is megjelenik, mint mellékterméket. A rezolválásnál kinyert (R)-ureidosav (V) rendszerint különböző mennyiségű (RS)-ureidosavval (III) szennyezett. A szabadalom tárgya eljárás az (R)-ureidosavnak (V) és az (RS)-ureidosavval (III) való keverékének 6-fluor-4-kromanonná történő visszaalakítására fémpormanganáttal való oxidáción keresztül. A regenerált kromanon (II) visszaalakitható racém ureidosavvá (III), majd további szorbinillé. Az (R)-ureidosavat a folyamatba visszavivő eljárás csökkenti a szorbinilszintézis gazdasági veszteségét, és ezáltal nagymértékben megnöveli a szintézis hatékonyságát. A 4 431 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ugyan leír egy eljárást az (R)-ureidosavnak (V) és racém savval való keverékének 6-fluor-4-kromanonná történő visszaalakítására, de a jelen találmány előnyösebb az említett regenerálási folyamattal szemben. A jelen eljárás egyetlen, könnyen elvégezhető oxidációs lépésből áll, mely egyenesen az ureidosavra irányul, és tiszta állapotban termeli a kromanont (II). Az előző eljárás az oxidáció előtt egy hidrolítikus lépést is igényelt, és a kapott kromanon (II) egy 4- -klór-imino-származékkal volt szennyezett, amit hidrogénezéssel el kellett távolítani. A találmány tárgya eljárás 6-fluor-4- -kromanonnak (II) R-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból és (R)— és (RS )-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav keverékéből [(V) és (III)] történő regenerálására, mely magúban foglalja, hogy az említett (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat vagy az (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav keverékét vizes vagy részben vizes oldatként fémpermanganáttal reagáltatjuk 10- -70 °C hőmérsékleten, pH = 3-7 közötti kémhatásnál. A folyamatot a 2. ábrán szemléltetjük. A találmány szerinti eljárásban alkálifém- vagy alkáliföldfém-permanganátot használhatunk; az előnyös reagens a kálium-permanganát. A reakcióhoz 0,7-2,0, előnyösen 1,0-1,2 mólekvivalens kálium-permanganátot használunk vizes-ecetsav elegyben. A találmány tárgya eljárás R-ureidosavnak (V) vagy (R)-ureidosav (V) és racemátja (III) keverékének 6-fluor-4-kromanonná történő oxidálására permanganáttal, tekintet nélkül az ureidosav eredetére. Ha (RÍ— és (RS )-ureidosav keverékét használjuk szubsztrátként a találmány szerinti eljárás az (R) és (RS) szubsztrátok arányától függetlenül alkalmazható. A találmány szerinti eljárás azonban különösen alkalmas a szorbinilszintézis (4 435 578 számú amerikai szabadalom) melléktermékének ismételt folyamatbavitelére, mely melléktermékhez az (S)-ureidosavnak (IV) a racém ureidosavból (III) való eltávolítása után jutunk. A szorbinilszintézisnél ezek szerint az (RS)-ureidosavat (III) egy mólekvivalens mennyiségű optikailag aktiv aminnal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, olyan körülmények között, hogy az (S)-ureidosavat (IV) tartalmazó diasztereomer só kicsapódjon a reakcióközegböl, majd a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Alkalmas optikailag aktív amin a D-(+)-(l-fenil-etil)-amin és az l-(-)-efedrin. Használható oldószer a vizes metanol. Az (S)-ureidosavat tartalmazó lecsapott sót szorbinillá alakítjuk, rendszerint jégecettel reagáltatva. Az (S)-ureidosavat (IV) tartalmazó só kiszűrése után nyert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (10 65 3
