196383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-5-metil-izoxazol előállítására
4 196383 5 metanol és a víz, vagy ezen oldószerek elegye. A szabad hidroxil-amint úgy állíthatjuk elő, hogy semlegesítjük egy savaddiciós sóját, például a hidrokloridját vagy szulfátját bázissal oldószerben. Bázisként használhatunk például alkálifém-alkoxidoknt, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-butoxidot, vagy kálium-tercbutoxidot, alkáli-fémhidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat, például kalcium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, alkálifémkarbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, alkálifém-acetátokat, például nátrium-acetátot, vagy kálium-acetátot, ammónium-acetátot, szerves tercier aminokat, például piridint, trimetil-amint vagy trietil-amint. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid és a trietil-amin. Alkalmazás előtt a savaddiciós só semlegesítésével kapott sót eltávolíthatjuk, vagy a hidroxil só a bázis reakciójából kapott oldatot vagy szuszpenziót, amely még tartalmazza a reakcióval kapott sót a só elkülönítése nélkül is felhasználhatjuk. A diketént is önmagában vagy inert oldószerrel képezett oldata formájában használhatjuk. Oldószerként használhatunk például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy butanolt, alifás vagy ciklusos étereket, például a dietil-étert, etilénglikolt, dimetil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, ketonokat vagy metil-etil-ketont, vagy metil-izobutil-ketont, aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt, klórozott alifás szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, széntetrakloridot vagy 1,2-diklóretánt, zsírsavamidokat, például dimetilformamidot vagy dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot és ezen oldószerek elegyeit. Az oldószerek közül előnyösen metanolt, etanolt, etilénglikolt, dimetil-étert használunk. Különösen előnyös a diketén önmagában vagy metanolos formájában. Az oldószerek és a diketén és a hidroxi-amin egymáshoz viszonyított mólaránya különösebben korlátozva nincs és széles tartományon belül változtatható. Előnyösen minden esetben 5-20, még előnyösebben 12-15 ml oldószert használunk minden 10 mmól (0,01 mól) reagensre. A hidroxil-amin és a diketén egymáshoz viszonyított mólaránya sem különösebben döntő és ezeket a reagenseket is széles tartományon belül alkalmazhatjuk. Rendszerint azonban előnyös ha a hidroxil-amint ekvimoláris vagy 1 mól felesleg mennyiségben használjuk. Például előnyös a hidroxil-amin és a diketén 1:1—2:1 vagy még előnyösebben 1:1-1,2:1 mólaránya. A diketén és a hidroxil-amin reakciója exoterm és így a reakció hőmérsékletét -78 -- +78, előnyösen -20 - +50 még előnyösebben -30 - +30, kiváltképpen előnyösen -15 -- +25 °C között tartjuk a reakció folyamén. Ezt hűtéssel érhetjük el belülről vagy csőreaktoron kívül. A reakció időtartama számos tényező függvényeként változhat. Ilyenek a használt oldószer, a reakció hőmérséklet és a reagensek aránya. A reakció általában gyorsan zajlik le és a reagensek tartózkodási ideje a csőreaktorban néhány másodperctől 1 percig terjedhet, előnyösen 10-20 másodpercig tart. Ezt úgy irányíthatjuk, hogy a reagensek adagolási sebességét szabályozzuk. Ha a reaktorban túl hosszú ideig tartózkodnak a reagensek, akkor ez a nem kivánt izomer termelését fogja fokozni. Ez a nem kivánt izomer a (X) képletű 3-metil-2-izoxazolin-5-on (lásd a 2. reakcióvázlatnál). Ahelyett, hogy a hidroxil-amin savaddíciós sóját szabad hidroxil-aminná alakítanánk, a találmány szerinti eljárást megelőzően, ezt a reakciót .in situ" is végezhetjük. Mivel a diketén és a hidroxil-amin savvaddíciós sójának oldata stabil, és melegítés hiján a reakció nem jön létre, egy ilyen kevert oldatot előállíthatunk és folyamatosan betáplálhatjuk a csőreaktorba, például a rajzon látható készülékbe együtt a lúgos oldattal és így in situ szabad hidroxil-amint képezünk, amely ezt követőleg folyamatosan reagál a diketénnel. Az oldatelegyhez bármelyik oldószert felhasználhatjuk, feltéve, hogy feloldja a diketént és a hidroxil-amin megválasztott savaddiciós sóját is. Ilyenek például a fent említett alkoholok, dimetil-szulfoxid és etilénglikol-dimetil-éter, előnyösen metanol. A fent említett bázisok közül is bármelyiket használhatjuk, bár előnyösen a nátrium-hidroxid és a trietil-amin. Bármelyik fenti módszert választjuk a reakció 1. lépéséhez, az itt kapott reakcióelegy acetoacetohidroxám savat tartalmaz, amely nem stabil és a találmány szerint gyorsan savas kezelésnek vetjük alá, hogy bekövetkezzen a dehidratálás és a gyűrüzárás. A savas kezeléshez használható savak közé tartoznak például a szervetlen protonsavak, például hidrogén-fluorid, sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy ezen savak anhidridjei, Lewis-savak, például bór-tribromid, bór-trifluorid, cink-klorid vagy alumínium-klorid, szerves savak, például trifluor-ecetsav, para-toluol-szulfonsav, vagy trifluor-metán-szulfonsav, és erősen savas ioncserélő gyanták, például az Amberlite gyanták és a Naphion-H. Különösen előnyösek a sósav és kénsav. A sav mennyisége legalább 0,5 mól acetoacetohidroxám savra nézve és előnyösen 1- -6 mól mennyiségben használjuk, hogy biztosítsuk a dehidratálási és gyűrűzárási reakciókat, hogy minimalizáljuk a melléktermékképződést és hogy a kivánt terméket nagy tisztaságban kapjuk. A dehidratálási és gyűrűzárási reakciók szobahőmérsékleten mennek végbe, bár mele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
