196381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-halogén-5,6-dialkoxi-kinolin,2,4,-dion-származékok előállítására
7 196381 8 át állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük belőle és a csapadékot 500 ml vizzel mossuk, majd 1,25 1 acetonban szuszpendáljuk. Az elegyet 0,5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, 500 ml-re bepóroljuk, majd 15 °C-ra hűtjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 125 ml hideg acetonnal mossuk. Ily módon 60%-os hozammal 138,5 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 151-155 °C. 3. Referencia példa 2-hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid-kéliumsó előéllítésa 80,0 g (0,237 mól) 2-hidroxi-3-metoxi-6- nitro-benzaldehid-benzolszulfonátot 4,0 1 etanolban veszünk fel és az elegyet visszafolyás mellett forrásig melegítjük. Forralás és keverés közben az elegyhez 110 ml vízben oldott 51,2 g kálium-hidroxidot adunk 0,5 óra alatt és a forralást visszafolyás mellett még 0,5 órán át folytatjuk. A képződött sűrű masszát szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük. Ily módon 95%-os hozammal 52,8 g cim szerinti terméket nyerünk élénkpiros szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 4. Referencia példa 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása A 2-hidroxi-3-metoxi-6-nilro-benzaldehid-káliumsót 50 g kálium-karbonátot tartalmazó 500 ml acetonban vesszük fel és a szuszpenzióhoz 18,5 ml dimetil-szulfátot adunk, majd az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután még 18,5 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá és éjszakán át melegítjük. 24 óra elteltével a kiindulási káliumsó piros színe láthatóan eltűnik az elegyból. A sót kiszűrjük az elegyböl, szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó elegyet izopropanolból átkristályositjuk. Ily módon 80%-os hozammal 40,9 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109- -110 °C. 5. Referencia példa 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav előállítása 40,0 g (0,19 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzaldehidhez 275 ml acetont adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 50-70 °C-on lassan, 16-20 óra alatt 60 g/l-es vizes kálium-permanganát-oldatot adunk hozzá. Az adagolást addig folytatjuk, míg a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnését nem jelzi. Ezután 7,5 ml izopropanolt adunk az elegyhez és még egy órán át melegítjük. A kicsapódott mangán-dioxidot kiszűrjük és a csapadékot kb. 175-200 ml 3%-os vizes kélium-hidroxid- oldattal mossuk. Az egyesített szűrletet hidrogén-kloriddal megsavanyitjuk és a kicsapódó anyagot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. A nyersterméket acetonból kristályosítjuk. Ily módon 67%-os hozammal 28,3 g tiszta, cim szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 187-189 °C. A találmány szerint előállított kinazolindion származékok szívműködést segítő hatásét a következő vizsgálati eljárás szerint határoztuk meg. Felnőtt korcs kutyákat 45 mg/kg pentobarbitéllal intraperitoneálisan anesztetizélt.unk, majd mesterségesen lélegeztettünk. Feljegyeztük a femorális artérián mért artériás nyomóst (MAP) és a pulzusnyomóst a szívfrekvenciát mérő kardiotachométer működtetésére alkalmaztuk. A bal kamrai nyomást Millar katéterrel mértük és a dP/dt««* értéket számítottuk. Az állatok mellkasának jobb oldalát felmetszettük és a szív percvolument (CO) a leszálló aortás véráram elektromágneses áramlásmérővel való meghatározásával mértük. A miokardiális összehúzóerőt <CF) a jobb kamrába bevarrott Walton Brode nyúlásmérövel mértük. Az EKG II elvezetést :'s regisztráltuk. Standard dopamin dózist adagoltunk a miokardiális válasz vizsgálatára. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán infúzió formájában adagoltuk és a vegyületeknek a MAP, HR, dP/dUax' CF és CO értékekre kifejtett hatását a kezeletlen kontrolihoz mért változás százalékában fejeztük ki. Egyes, a találmány szerint előállított vegyületek szívműködést elősegítő hatását az I táblázatban mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
