196379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indeno-pirimidin származékok előállítására
3 196379 4 A találmány tárgya eljárás új indeno-pirimidin-származékok előállítására. Az ivarzást elősegítő ösztrogének androgén szteroidokból keletkeznek. Az ösztrogén bioszintézisében az aromatizálódás alapvető lépés. Általában úgy vélik, hogy amennyiben az aromatáz enzimet sikerül inhibiálni, az ösztrogén függő betegségek hatékony kezelését lehet kidolgozni (lásd: Cancer Research, Vol. 42, Suppl. 8, különösen a 3261 oldaltól kezdődően /1982/). Számos olyan ösztrogén függő betegség van, ami aromatáz inhibitorok segítségével kezelhető. Ilyen betegségek például az emlőrák, a méhnyálkahártya gyulladás, a polycisticus petefészek betegség, a jóindulatú melldaganat és a méhnyálkahártya rákos megbetegedése. Az anti-ősztrogének mellrák esetében kifejtett előnyös hatását megbízhatóan igazolták (lásd: Br.J.Cancer, 25, 270 /1971/). Két ismert aromatáz enzim inhibitor, a tesztololakton és az amino-glutatimid méhrák esetében kifejtett előnyös hatását kimutatták. Lásd: Cancer Research, mint fent. A méhnyálkahártya gyulladást a méh méhbélnyálkahártyájának rendellenes burjánzáséval jellemzik. Mivel a méhbelhártya növekedése az ösztradiol függvénye egy ösztrogén képződés inhibitor meg kell állítsa a betegség továbbfejlődését. A jóindulatú melldaganat megbetegedését gyakran fibrocisztás mellmegbetegedésnek nevezik és ez is petefészek szteroidoktól függő betegség. Lásd: Cancer, 49, 2534 /1982/. Az aromatáz enzim inhibitorokat nem próbálták ki ennek a betegségnek a kezelésében, de az anti-ösztrogének előnyösen alkalmazhatók. Lásd: Obstet. Gynecol., 54, 80 /1979/. A polycisztikus petefészek betegség a legáltalánosabb megbetegedés, amely nők meddőségét eredményezi. A betegség a szteroid metabolizmus rendellenességének következménye. A gyógyítás fő módja a clomiphene anti-ösztrogén alkalmazása. Lásd: Clin.Endocrinol., 12, 177 /1980/. A találmány tárgya eljárás vegyúletek előállítására, amelyek emlősökben aromatáz enzim inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva alkalmasak a mellrák és más ösztrogén függő betegségek megelőzésére vagy kezelésére. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű indeno-pirimidinek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport, klóratom, fluoratom vagy (VIII) képletű csoport; Rí jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metoxicsoport, vagy trifluor-metil-csoport, és R2 és Rs mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport. Mivel az (I) általános képletű vegyület természeténél fogva alkalmas arra, hogy az aromatáz enzim működését inhibiálja, az ősztrogén függő betegségek, különösen a mellrák emlósökbeni kialakulásának megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatásos vegyúletet alkalmas gyógyszerészeti higítóanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivőanyaggal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított formált alakok különösen alkalmasak ösztrogén függő betegségekben, mint például mellrákban szenvedő emlősök kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyúletek előnyős csoportja, amelyekben az általános képletben: (a) Y jelentése hidroxilcsoport vagy különösen előnyösen hidrogénatom; (b i Rí jelentése klóratom vagy fluoratom, amely különösen előnyösen a 8-helyzetben található; (c) R2 és Ra egyikének jelentése hidrogénatom, és (d,i R2 és Ra másikának jelentése klóratom, fluoratom, amely különösen előnyösen a 4’-helyzetben található. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alak a találmány szerinti eljárással előállított aktiv hatóanyagot és valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalomban ismert általános módszernek megfelelően állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatom a megfelelő alfa, alfa-difenil-5-pirimidin-metanolokból (II) dehidratálással állíthatjuk elő. A reakcióban az R szubsztituensek jelentésétől függően két vagy több (III) általános képletű indenopirimidin keletkezhet, amelyeket ismert eljárásokkal mint például frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiával választhatunk el egymástól. A (II) általános képletű vegyületek dehidratálását a szakirodalomban ismert számos módszer bármelyikével végezhetjük. Például előnyös eljárás szerint a (II) általános képletű pirimidin-metanol metánszulfonsavban készült oldatát keverjük. Jellemzően 20-30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk és a reakció 12-24 órán belül befejeződik. A reakciót előnyösen inert gáz atmoszférában hajtjuk végre. Más eljárás szerint a metánszulfonsav helyett tömény kénsavat is alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
