196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196378 20 7. táblázat Vegyület Adag Halálos dózis száma [mg/kg] halálesetek száma kísérletek száma 38 400 0/3 800 0/3 A kísérleti eredményekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított /I/ általános képletű 3/2H/-piridazinonszármazékok kimagasló antagonists hatást fejtenek ki az SRS-A anyaggal és annak fő alkotóival, az LTC« és LTDí komponensekkel szemben mind in vitro, mind in vivo. Ennél fogva a találmány szerint előállított /I/ általános képletű vegyületek bizonyítottan jól használhatók profilaktikus és terápiás hatóanyagokként különböző SRS-A indukálta allergiás panaszok esetében, pl. bronchiális asztmánál, allergiás rinitisznél és csalánkiütésnél. A találmányt a továbbiakban részletesebben előállítási példákkal magyarázzuk. Az R1...R13 példák a kiindulási anyagok [köztitermékek) előállítását példázzák, az 1...7 példák a céltermékek előállítását. Természetesen a találmány nem korlátozódik a példákban konkrétan megadott céltermékek előállítására. A példákban és az azokat kiegészítő táblázatokban alkalmazott szimbólumok jelentése: NMR-mágneses rezonancia-spektrum; MS-tőmegspektrum; (Az NMR-ból csak a jellemző abszorbciókat, az MS-ből csak a fócsúcsokat, illetve a tipikus tőredékcsúcsokat tüntetjük fel); Me-metilcsoport; Et-etilcsoport; Pr-propilcsoport; Bu-butilcsoport; Pen-pentilcsoport; Hex-hexilcsoport; Hep-heptilcsoport; Ph-fenilcsoport; cyc-ciklo; n-normál; i-izo; t-tercier; cis-cisz. RÍ. példa 3,4-Dimetoxi-benzil-amin-hidrogén-klorid előállítása. Elegyet készítünk, amely tartalmaz 24,06 g 3,4-dimetoxi-benazaldehidet, 14,28 g hidroxi-amin-szulfátot, 7,25 g nátríum-hidroxidot, 300 ml metanolt és 250 ml vizet és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával, keverés közben egy órán át forraljuk. Az elegy lehűlése utón hozzáadunk 14,5 g nátrium-hidroxidot és annak feloldódása után jeges hűtés közben fokozatosan hozzáadunk 40 g Raney nikkelt (Ni-Al ötvözet). Ennek befejezése után eltávolítjuk a jeges fürdőt és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át folyamatosan keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szürletből a metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot mossuk telített nátrium-kloridos vizes oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk, Így színtelen olajos anyagot kapunk, amelynek NMR-spektruma (CDCb): i: 6,77 /3H, s/; 3,81, 3,80 /mindegyik 3H,s/; 3,75 /2H, s/; 1,58 /2H,s, amely D2O hozzáadásakor eltűnt/. A maradékként kapott olajos anyagot 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 25 ml-nyit 6n hidrogén-klorid 1,4-dioxános oldatából. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk; igy színtelen por alakjában kapunk 29,36 g 3,4-dimetoxi-benzil-amin-hidrogénklc ridot. A leírt módon állíthatunk elő a megfelelő beizaldehid kiindulási anyagok alkalmazásával további benzil-aminszármazékokat és azok hidrogén-klorid sóit, amelyek szubsztituense lehet pl. 4-i-propil-, 3-etoxi-, 4-etoxi-, 3-n-propoxi-, 3-etoxi-4-metoxi-, 3-n-propoxi-4- -metoxi-, 3-n-butoxi-4-metoxi-, 3-n-pentoxi-4-metoxi-, 3-n-hexil-oxi-4-metoxi-, 3-n-heptil-oxi-4-metoxi-, 3- f e ne til- oxi- 4 - me toxi- vagy 3,1,5-trimetoxi-csoport. R2. példa 4-Dietil-amino-benzü-amin-hidrogén-klorid előállítása. 8,80 g 4-dietil-amino-benzaldehid, 4,59 g O-metil-hidroxü-amin-hidrogén-klorid, 11,87 g piridin és 80 ml etanol elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben egy órán át forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és vizet adunk a maradékhoz. Az elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot előbb kétszer vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután kidesztilláljuk az oldószert; igy 1 alványsárga olajos anyagként 10,30 g 0-metil-aldoximot kapunk, amelynek NMR-spektruna /CDCb/: í: 7.87 /1H, s/; 7,34, 6,54 /mindegyik 2H, ABq/; 3,85 /3H, s/; 3,33 /4H, q/; 1,15 /6H, t/ 7,6 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot 200 ml THF-ben szuszpendálunk, 10 ml THF-ben feloldunk 22,8 g trifluor-ecetsavat és ■íz oldatot 20 perc alatt csepegtetjük a szuszpenzióba keverés és jeges hűtés közben. A csepegtetés befejezése után eltávolítjuk a jeges fürdőt, egy órán ét szobahőmérsékleten keverjük a reakcióoldatot, majd a fent leírt módon kapott O-raetil-aldoximból adunk hozzá 10,30 grammnyit. Változatlan hó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
