196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196378 26 halványsárga olajos anyag. R13. példa 4,5-Diklór-2-[2-/t-butoxi-karbonil/-etil]-3/2H/-piridazinon előállítása. /9/ képlet Az RIO. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegy tartalmaz 19,3 g 4,5-diklór-3/2H/-piridazinont, 29,4 g 2-/t-butoxi-karbonil/-etil-bromidot, 19,3 g kálium-karbonátot, 1,75 g nátrium-jodidot és 60 ml DMF-t és a kapott olajos reakciótermék szilikagéles oszlopkromatografáiásánál alkalmazott előhívó benzol és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegye, a kapott termék pedig 8,1 grammnyi halványsárga olajos anyag. 1. példa 4-Klór-5-/3-metoxi-benzil-amino/-2-ciklopentil-3/2H/-piridazinon előállítása. [3. sz. vegyület, /10/ képlet] 0,75 g 3-metoxi-benzil-amin, 0,5 g 4,5-diklór-2-ciklopentil-3/2H/-piridazinon, 0,4 g kálium-karbonát, 5 ml 1,4-dioxán és 15 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hét órán át forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően mossuk 2X-osra hígított hidrogén-kloridos vizes oldattal, vízzel, majd telített nátrium-kloridos vizes oldattal, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláljuk, így halványsárga olajos anyagot kapunk, amelyet dietil-éter és n-hexán elegyéböl kristályosítunk; igy 250 mg célterméket kapunk színtelen kristályok alakjában, amelynek olvadáspontja 113-115 °C és NMR-spektruma /CDCb/: 5: 7,54 /1H, s/; 4,53, 4,43/ óssz.: 2H, mindegyik s/; 3,77 /3H, s/; 2,24-1,52 /9H, m/. 2. példa 4-Klór-5-/3,4-dimetoxi-benzil-amino/-2-/2--N,N-dimetil-araino-etil/-3/2H/-piridazinon előállítása. [8. sz. vegyület, /ll/ képlet] 500 mg 4,5-diklór-2-/2-N,N-dimetil-amino-etil/-3/2H/-piridazinon, 1,29 g 3,4-dimetoxi-benzil-amin-hidrogén-klorid, 1,18 g kálium-karbonát, 6 ml 1,4-dioxán és 18 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hét órán át forralunk. Csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az 1,4-dioxánt és a maradékot kloroformmal extrahéljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert kidesztilláljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (előhívó: kloroform és metanol 5:1 arányú elegye), majd aceton és n-hexán elegyéról kristályosítjuk; igy 270 mg célterméket kapunk sárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 180-182 °C és NMR-spektruma /CDCb/: í: 7,55 /1H, s/; 6,82 /3H, s/; 5,04 /1H,széles s/; 4,47, 4,37 /össz.: 2H, mindegyik s/; 4,21 /2H, t/; 3,84 /6H, s/; 2,66 /2H, t/; 2,25 /6H, s/. Tőmegspektrum [m/e]: 330 /M* -HC/, 296, 150, 71 /100X/. 3. példa 4-Klór-5-/3-n-pentoxi-4-metoxi-benzil-amino/-2-[2-/t-butoxi-karbonil/-etil]-3/2H/-piridazinon előállítása. [16. sz. vegyület, /12/ képlet] 1,43 g 4,5-diklór-2-[2-/t-butoxi-karbonil/ -etil]-3/2H/-piridazinon, 3,8 g 3-n-pentoxi-4- -metoxi-benzil-amin-hidrogén-klorid, 2,69 g kálium-karbonát, 25 ml 1,4-dioxán é3 75 ml víz elegyét vísszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben nyolc órán át forraljuk, majd kidesztilláljuk csökkentett nyomáson az 1,4-dioxánt és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot előbb hígított hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk /előhívó: benzol és etil-acetát 2:1 arányú elegye/; igy 1,56 g célterméket kapunk halványsárga viszkózus anyagként, amelynek NMR-spektruma /CDCb/: á: 7,53 /1H, s/; 6,82 /3H, s/; 5,18 /1H, széles s/; 4,48, 4,38 /össz.: 2H, mindegyik s/; 4,30-3,80 /4H, m/; 3,83 /3H, s/; 2,70 /2H, s/; 2,00-1,10 /6H, m/; 1,40 /9H, s/; 0,93 /3H, t/. Tőmegspektrum [m/e]: 479 /MV, 388, 207 /100X/, 137. 4. példa 4-Klór-5-/3,4-dimetoxi-benzil-amino/-2- -/karboxi-metil/-3/2H/-piridazinon előállítása. [10. sz. vegyület, /13/ képlet] 178 mg 4,5-diklór-2-karboxi-metil-3/2H/-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
