196376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196376 8 le) pont szerint előállított vegyületből 13,4 g-ot (33,3 mmól), 250 ml metanolban oldva, intenzív keverés közben. 15 perc múlva a reakcióelegyet leszűrjük és bepéroljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és ismét bepároljuk, a cim szerinti vegyületet halványpiros hab formájában kapjuk. e) N-ciklopropilmetil-14/3-etil-4-hidroxi-3-metoxi-morfinán-6-on 4,35 ml (50,4 mmól) oxalilkloridot -60 °C hőmérsékleten 500 ml metilénkloridhoz adagolunk és összekeverjük 7,2 ml (100,7 mmól) dimetilszulfoxid 85 ml metilénkloriddal készített oldatával. Ezután 17 g (45,8 mmól) ld) pont szerinti vegyület 100 ml metilénkloriddal készített oldatát -78 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadjuk, majd 32 ml (229 mmól) trietilamint adunk hozzá -60 - -50 °C hőmérsékleten és 15 perc múlva -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Szárítás után bepároljuk, etilacetát és hexán 1:3-1:1 arányú elegyével gyors-kromatografáljuk és a szerves fázisokból színtelen olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet. f) 17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-3-metoxi-14/3-etil-morfinán-6-on 14,6 g (39,6 mmól) le) pont szerinti vegyületet hozzáadunk 430 ml jégecethez és hozzácsepegtetünk 19 g (119 mmól) brómot 200 ml jégecetben, mialatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük az elegyet. 90 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk, 1 liter metilénkloridban felvesszük, és keverés és hűtés közben 300 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, kevés 10%-os pH=7 értékű borkósavval mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot 170 ml jégecetben feloldjuk és 130 ml víz és 3 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátor hozzáadása után az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 atm nyomáson hidrogénezzük. A palládium-csontszén-katalizátort leszűrjük, a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot jégben 2 n nátriumkarbonátban felvesszük és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, etilacetát és hexán 1:5 arányú elegyével gyors-kromatografáljuk és a cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Termelés: 80-90%. 2. példa 17-ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-140-etil-3- -hidroxi-morfinán-6-on [(I) képletű vegyület] 3,25 g (8,9 mmól) 1. példa szerinti vegyületet és 10 g piridin-hidrokloridot 3 óra hosszat 190 °C hőmérsékletre melegítünk, majd hűtés után vízben felvesszük és koncentrált ammóniával meglúgositjuk. Háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Etilacetát és hexán 1:5 arányú elegyével gyors-kromatografálva a cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Éter és pentán elegyéből átkristályositva analitikailag tiszta terméket kapunk. Op.: 157-158 °C. 3. példa 14/j-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5oc-epoxi-3-metoxi-morfinán-6-on (Ik képletű vegyület) a) 6,14-endo-eteno-6,7,8,14-tetrahidro-7- -tia-8cc-fenil-N-ciklopropilmetil-nortebain Az la) példában leírt módon járunk el. Op.: 148-150 °C. b) N-ciklopropilmetil-3-metoxi-4-hidroxi-14/3-benzil-morfinán-6-on 20 g (42,3 mmól) 3a) pont szerinti vegyületet és 200 g Raney-nikkelt 1,3 liter metanolban 4 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt és további 70 g Raney-nikkelt adunk hozzá és továbbmelegítjük 3 óra hosszat. A Raney-nikkelt leszűrjük és metanollal jól mossuk. Az egyesített metanolos fázisokat bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és színtelen olajat kapunk. 350 g szilikagélen gyors-kromatografáljuk, etilacetát és hexán 1:8 arányú elegyével eluálva a cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. Op.: 122-124 °C. c) 14/3-benzil-17-ciklopropilmetil-4,5cc-epoxi-3-metoxi-morfinán-6-on 2,2 g (5,1 mmól) 3b) pont szerinti vegyületet hozzáadunk 70 ml jégecethez, összekeverjük, 2,45 g (15,3 mmól) brómmal, 30 ml jégecetben 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, 100 ml 1 n nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
