196376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196376 4 A találmány tárgya eljárás új morfinán-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes a 17-ciklopropilmetil-14-metil-morfinán-3-ol az R. Belleau Special Publication - Royal Society of Chemistry London 1982, 200-221. irodalmi helyről. Az új morfinán-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol- X és Y jelentése külön-külün hidrogénatom vagy együtt -O-t képzenek,- Rí jelentése ciklopropil-metilcsoport,- Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben HO-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,- R3 jelentése hidrogénatom,- Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Ra cC-helyzetü, és R-* ű-helyzetű, vegy Ra ű-helyzetü és Rí oc-helyzetű, vagy- R3 és Rí együtt =0-t jelent és azzal a megkötéssel, hogy X és Y együttes jelentése nem lehet -0-, ha R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése cc-helyzetű hidroxilcsoport és Ra jelentése hidrogénatom, illetve R2, R3 és R4 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddiciós só formájában állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek tehát szabad bázis formában, vagy savaddiciós formában létezhetnek, és ezek egymásba szokott módon átalakíthatok. A savaddiciós sókra példaképpen megemlíthetők a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrogénmaleátok és hidrogénmalonátok A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: egy (I) általános képletű vegyület előállítására egy (Ik) általános képletű vegyületet éterhasításnak vetünk alá. A fenti képletben, a leírásban és a példákban a közbenső- és végtermékeknél az aszimmetrikus szénatomok konfigurációja megfelel a semleges (balra forgató) morfinán-sorozatnak, azaz a 9-es helyzetben R, 13-as helyzetben R és 14-es helyzetben S. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek például epimérjeikkel képzett elegyének, a racém-elegyek előállítására is. A fenti képletben előnyös, ha- R2 alkil- különösen metil- vagy etilcsoport cikloalkil-, különösen ciklohexilcsoport, vagy fenil- vagy para-HO-fenilcsoport- Rs jelentése hidrogénatom,- R4 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, különösen hidroxilcsoport vagy- R3 és R4 együtt -0-. Előnyös, ha R3 és R4 együtt oxigént képez, előnyös az is, ha X és Y hidrogénatomot jelent. Előnyös, ha R4 hidroxilcsoportot jelent és oc-helyzetű. Az éterhasitást szokásos reagensekkel hajthatjuk végre, például hidrogénbromiddal, bórtribromiddal, vagy piridinhidrokloriddal. Az eljárásnál a kiindulási anyagokat [(Ik) képlet] az 1. reakcióvázlat segítségével állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket f(a’) eljárás] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 0 II R2CH2-S-S-CH2R2 tioszulfináttal reagáltatjuk (Diels-Adler-reakció), a reagenseket inert oldószerben, például toluolban visszafolyató hűtó alatt melegítjük. A furángyűrü nyitását az S atom egyidejű helyzetváltoztatásával [ {b ’) eljárás], például hidrogénbromidos kezeléssel hajthatjuk végre. Az S gyűrű nyitását az (V) általános képletű vegyületek előállítására [le’) eljárás] a (IV) általános képletű vegyületek redukálásával, valamint a kettőskötés egyidejű telítésével és az oxocsoport redukálásával, például lítiummal folyékony ammóniában, hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületekből a HS-csöpört eltávolítását [(d’l eljárás] például Raney-nikkellel végezhetjük metanolban. A (VI) általános képletű vegyületekben a 6-hidroxilcsoportot ismert módon alakíthatjuk oxocsoporttá [(e') eljárás], például úgy, hogy oxalildikloriddal és dimetilszulfoxiddal reagáltatunk. Az R2 helyén fenilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket közvetlenül a (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, Raney-nikkellel történő reagáltatással metanolban. A (VII) általános képletű vegyületeket ezután brómozzuk, például brómmal jégecetben, majd HBr lehasítást végzünk lúgos közegben, például nátriumhidroxid-oldatban, végül a brómatomokat, amelyek még jelen vannak és amelyeket bevezettünk, például az 1. helyzetbe és a 7. helyzetbe az első lépés sorén végrehajtott brómozás alatt, redukcióval eltávolítjuk. Ez a redukciós eltávolítás például hidrogénezéssel történhet palládium-csontszén-katalizátor jelenlétében. Az X és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó és Ra és R4 helyén oxocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat a (VII) általános képletű vegyületekből a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületeket a 4-hidroxilcsoport ismert éterezésével állíthatjuk eló, például halogénbenzollal, bázis és réz jelenlétében (f’) eljárás. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
