196373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaromás acetilénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196373 14 adunk 7,91 g (93 mmól) 2-propil-amint. Az elegyet visszafolyató hűtó alatt 18 óráig hevitjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kétszer metil-ciklohexanonból átkristályosítjuk. A kristályos bázist éteres sósav oldattal kezeljük, és hidrogénkloriddá alakítjuk. Ily módon a cim szerinti vegyületet fehér kristályként állitjuk elő. A termék olvadáspontja 153-155 °C. c.) l-[ (l-metil-etil)-amino]-3-[ 2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol-(E)-2-buténdioát 25 ml trietil-aminban és 47 ml THF-ban feloldott 8,38 g (25 mmól) l-[(l-metil-etil)-amino]-3-(2-jód-fenoxi)-2-propanolt feloldunk és nitrogéngáz bevezetésével az oldatból kihajtjuk a levegőt. Az oldathoz adunk 3,17 g (27,5 mmól) 4- -etinil-piridint. 0,14 g (0,125 mmól) (Ph3P)4Pd-t és 0,05 g (0,25 mmól) CuJ-t. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük. Az elegyet diklór-metánban és vízben szétválasztjuk, majd a diklór-metános fázist szárítással töményitjük. A maradék vizes fázist éterben oldjuk, nátrium-hidroxid oldattal, majd sósav oldattal mossuk. A sósavas extrakciót a nátrium-hidroxidos oldattal végezzük. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (K2CO3) és vákuumban olajos termékké pároljuk. Az olajos vizet .Waters 500 Prep" preparativ HPLC-készüléken kromatografáljuk és eluensként CH2Cb:CH30H:NH40H, 93:6:1 oldatot alkalmazunk. A terméket frakciókban fogjuk fel, majd ezeket összegyűjtjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A termékből 2-propanollal fumarátsót készítünk, majd átkristályositjuk! és ily módon 4,0 g (38% kitermelés) cim szerinti vegyületet fehér kristályként állítunk elő. A termék olvadáspontja 186-187 °C. 10. példa a.) l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2-etinil-fenoxi)-2-propanol-acetát 28 ml THF-ben feloldott 5,14 g (20,8 mmól) l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-(2- -etinil-fenoxi)-2-propanolhoz adunk 4,8 g (42,8 mmól) 1-acetil-imidazolt. Az elegyet egy órán keresztül nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Az elegyet vízzel és éterrel szétválasztjuk, majd az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 6,14 g cim szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos. b. ) 1-ace til-4- {[ 2- (2-/acetil-oxi/- 3- [ (1,1- -dimetil-etil-amino)-propoxi]-fenil)]-etinil}-lH-pirazol 6,14 g (20,8 mmól) 10 a.) példában frissen előállított nyerstermékből, 20 ml THF-ban oldott 5,40 g (22,9 mmól) 4-jód-l-acetil-pirazolból és 20 ml trietil-aminból készített oldatból nitrogéngáz bevezetéssel kihajtjuk a levegőt. Az oldathoz adunk 0,12 g (0,1 mmól) Ph3P)4Pd-t és 0,04 g (0,2 mmól) CuJ-t. Exoterm reakció megy végbe. Az elegyet külső fűtés nélkül egy órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel és diklór-metánnal szétválasztjuk, majd a diklór-metános fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel és nátrium-hidroxid oldattal szétválasztjuk. Az éteres fázist hig sósavas oldattal extraháljuk. A vizes fázist a hig nátrium-hidroxidos oldat képezi. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk (K2CO3) és bepároljuk. Ily módon 7,7 g (94% kitermelés) cim szerinti vegyületet állítunk elő. A termék olajos. c. ) 1—[ (1 ,l-dimetil-etil)-amino]-3-[2-( 4- -pirazolil-etinil)-fenoxi-2-propanol-(E) buténdioát (1:1) A 7,49 g (18,9 mmól 10. b.) példa szerint előállított terméket és 1,58 g (23,9 mmól) KOH-t feloldunk 25 ml MeOH-ban és az oldatot 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban részben bepároljuk. Az oldatot vízzel és éterrel szétválasztjuk, majd az éteres fázist sóoldattal mossuk és szárítjuk (K2CO3) és szárítással betöményítjük. A szilárd halmazállapotú, metanolból/2-propanolból átkristályositott termékből és metanolból fumarátsót készítünk. Ily módon 3,34 g (42% kitermelés) cim szerinti vegyületet fehér szilárd termékként állítunk elő. A termék olvadáspontja: 208-210 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű heteroaromás acetilének és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R2 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyben a nitrogénatomhoz oc-helyzetben lévő szénatom az elágazó, és Hét jelentése piridinil-, tienil-, furil-, pirazolii-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
