196373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaromás acetilénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196373 6 l-[(l,l-dimetil-etü)-amino]-3-[2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; l-[(l,l-dimetil-etil)-aminol-3-[2-(3-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; l-I(l,l-dimetil-etil)-amino)-3-I2-{2-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; l-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-3-{2-(5-pirimidinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; 1- [ (1 ,l-dimetil-etil)-amino]-3-[ 2- (2-tienil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; etil-5-{[2-(3-(/l,l-dimetil-etil/-amio)-2--hidroxiproxi)-fenilletinil}-2-furán-karboxilát; 1- [ (1,1- dimetil-etil )-amino]-3- {2-1(2- metil-3-/metil-tio/-lH-indol-5-il)-etinil]-fenoxi}-2-propanol; l-[ {l,l-dimetil-etil)-amino]-3- [ 2- (pirazinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; l-[(l-metil-etil)-amino]-3-[2-(4-piridinil-etinil)-fenoxi]-2-propanol; és l-[(l,l-dimetil-etü}-annno]-3-l2-(4-pirazolil-etinil)-fenoxi]-2-propanol. Az .A’ reakcióvázlatnak megfelelően az (I) általános képletű vegyület előállításakor egy (II) általános képletű fenolt az orto helyzetben halogénezzük (X jelentése brómatom vagy jódatom) és így egy (Ilii általános képletű orto-halofenolt kapunk - a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom. Azért, hogy halogénatom orto helyzetbe kapcsolódjon, a fenolét aniont kell halogénezni (Machacek, Sterba és Valter, Collection Czechslav. Chem. Comraun., 37, 3073 (1972). A halogénezést úgy végezzük, hogy a fenolátaniont létrehozzuk, ezt végezhetjük például nátrium-hidroxiddal, alkálifém-alkoxiddal vagy alkélifém-hidroxiddal, majd halogénezószert, igy jodidot vagy bromidot adunk hozzá. A halogénesést előnyösen közömbös oldószerben folytatjuk le, így például toluolban, benzolban vagy halokarbonban. A halogénezést -40 °C vagy 50 °C hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű orto-halofenolt - a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom - ezután bázis jelenlétében epiklórhidrinnel alkilezzük, miközben kinyerjük a (IV) általános képletű epoxidot. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoxidot vagy alkálifém-karbonátot. A reakciót magasabb hőmérsékleten is lefolytathatjuk, így például 25-125 °C hőmérsékleten is. Ahhoz, hogy a közbenső termékként képződő klórhidrint (V) általános képletű epoxiddá alakítsuk, a (III) általános képletű vegyület eltűnéséig melegítésre lehet szükség. A reakcióban az alkilezéshez általánosan alkalmazott oldószereket használhatjuk, igy például nagy szénatomszámú alkanolokat, aromás oldószereket vagy étereket. Rendkívül előnyösek a dipoláris aprotikus oldószerek, igy a DMF. A DM30, szulfolánok és a metil-etil-keton, amelyek nagy reakciósebességet érhetnek el. A (IV) általános képletű epoxidot az R^Hí-vel kinyitjuk, és a (V) általános képletű orto-halofenoxi-propanoi-aminokat előállítjuk. A kinyitást úgy végezzük, hogy a reagenseket kis szénatomszámú alkanolban vagy dipoláris aprotikus oldószerben, igy metanolban, etanolban, DMF-ban, DMSO-ban vagy szulfonátban 35-150 °C hőmérsékleten hevítjük. A (V) általános képletű orto-halofenoxi-propanol-amint a RlHetC=CH, heteroaromás-etinnel kapcsoljuk, miközben az (I) általános képletű vegyületet előállítjuk. A reakciót katalízissel végezzük, amelyben a katalizátor egy palládium-vegyület, így például tetrakisztrifenil-foszfin-palládium (0), amelyet Sonogashira és mtsai, Tetrahedron Lett. 4467 (1975) írnak le. Segéd katalizátorként réz sót adagolhatunk. A (VI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (V) képletű 2-metil-3-butin-2-ol-t palládium-katalizátorral reagáltatjuk (Sonogashira és mtársai munkája alapján). A (VI) képletű vegyületról az acetont bázisosan lehasítjuk. A reakcióban bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidot vagy alkoxidot fázistranszfer katalizátorral vagy anélkül, miközben a (VII) képletű vegyületet előállítjuk (4 010 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat). A R1HetX heteroaril-halogenidet a (VII) képletű vegyülethez palládium katalizátorral kapcsoljuk (Sonograshira és mtsai munkája alapján), és a reakcióban a (I) általános képletű vegyület keletkezik. Az olyan (I) általános képletű vegyület eilőállításakor, amelyben Het-R1 egy savas hidrogént tartalmaz, igy a 4-pirazolilt, a (VII) képletű vegyületből kell kiindulni, és a (VIII) és a (IX) általános képletű közbenső terméken keresztül - amelyekben a hidroxilesoportot R3 szubsztituenssel folytonosan védjük (R3 jelentése rövid szénláncú acilcsoport, így 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, mint például acetil-, propionil- vagy butirilvagy trialkil-szilil-csoport), a vegyülethez heteroaril-etint kapcsolunk, majd óvatosan a védőcsoportot eltávolítjuk - megkapjuk a kívánt (I) általános képletű terméket. Az R3 jelentésében az acil védőcsoportot enyhe alkálikus hidrolízissel és a trialkil-sziil-csoportot enyhe savas hidrolízissel vagy fluoridos kezeléssel távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatóságát spontán hipertenziv patkányok (SHR) felhasználásával állapítottuk meg. A vizsgálat a következő módon történik: Felnőtt spontán hipertenziv patkányok (Charles River) artérianyomssát közvetlenül egy aorta kanúlön keresztül figyeljük. Az SH patkányokat éter inhalálással elaltatjuk. A bal nyak! artériát izoláljuk, és kanüllel ellátjuk. A kanul hegyét az aortáig letoljuk, így a kanul a nyak és a lapocka síkja között található. Az állatokat külön ketrecbe helyezzük és hagyjuk, hogy az altatásból magukhoz térjenek, majd szabadon hagyjuk őket. \z artéria kanült egy nyoraásátalakitóhoz kapcsoljuk, amelyet rekorderhez kötünk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
