196372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metioncsoporttal helyettesített új 1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196372 4 A találmány tárgya eljárás metionin-csoporttal helyettesített 1,4-díhidropirídin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított hatóanyagok különösen a vérkeringést befolyásoló gyógyászati készítményekben alkalmazhatók. Ismert, hogy az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert úgy állítják elő, hogy a 2-benzilidén-acetecetsav-etil-észtert /}-amino-krotonsav-etil-észterrel vagy acetecetsav-etil-észterrel és ammóniával reagáltatnak. fE. Knoevenagel, Bér. dtsch. Chem. Ges. 31, 734 (1898)]. Ismert ezen kívül, hogy bizonyos 1,4-dihidropiridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek [F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)]. A találmányunk szerint előállított metionin-csoporttal helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben Rl jelentése 2- vagy 3-helyzetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzoxadiazolil-csoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, X jelentése 2-8. A találmányunk oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiiag elfogadható sóinak az előállítása is. A találmány szerint előállított vegyületek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. A sóképzéshez alkalmas savak előnyösen a szervetlen ásványi savak, így például a sósav, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a kénsav, vagy a szerves karbonsavak, így például a tejsav, az ecetsav, a maleinsav, a fumársav, a citromsav, az almasav, a borostyánkősav és a benzoesav. A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer alakokban fordulhatnak elő, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja az antipódoknak és a racemátoknak, valamint a diasztereomer keverékeknek az előállítását is. A racemátokat éppen úgy, mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk el a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekre (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). A találmányunk szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü metionin-vegyületet - a képletben R6 jelentése (1-4 szénatoraos alkoxi)-karbonil-csoport - a karboxilcsoportnak, például pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil- vagy izcbutü-észterrel a vegyes anhidriddé való átalakításával vagy metánszulfonsav-kloriddal a meziláttá való átalakításával vagy például 1-hidroxi-benztriazollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbodiimiddel az aktivált észterré való átalakításával végzett aktiválása után a (III) általános képletü dihidropiridinnel - a képletbben R3-R5 és X jelentése a már megadott - reagáltatjuk inert oldószerben, majd adott esetben a védócsoportot eltávolítjuk és adott esetben savval előállítjuk kivánt sót. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. A (II) általános képletü metionin-származéknak a (III) általános képletü dihidropiridinhez való kapcsolására számos reakció ismert a peptid-kémiából (Houben-Weyl: .Methoden der Organischen Chemie', XV/1, 40. oldal). A metionin-szérmazékot először előnyösen aktiváljuk, majd így kapcsoljuk a dihidropirihidinhez. Különösen előnyösen az aktivált származék N-szukcinimidil-észter. Oldószerként a szokásos inert szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az elanol, a propanol és az izopropanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, a díoxán, a tetrahidrofurán, vagy a dimetil-formamid, a hexametil-foszforsav-triamid, az etil-acetát, az acetonitril, és az aceton. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. A reakciót -30 °C és +60 °C, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk normál, de megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dologzunk. A reakciót előnyösen 7-11 pH-értéken folytatjuk le. Ezt adott esetben bázisnak, így például trietil-aminnak vagy puffer-rendszernek, így például borát vagy foszfát-puffernek az adagolásával érjük el. A reakciót lefolytathatjuk azonban bázis, illetve puffer nélkül is. Az eljárásban 1 mól metionin-származék•a számítva általában 0,1-10, előnyösen 0,5- -5 mól, különösen előnyösen 1-1,5 mól díhídropiridint alkalmazunk. A kiindulási vegyületként alkalmazott III) általános képletü dihidropiridinek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (3 985 758. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 151 006. számú európai közzétételi irat). A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü metionin-származékok ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. (Houben-Weyl: .Methoden der Organischen Chemie' XV/1, 46. oldal). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
