196368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására
1 196 368 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű l-[3- -bróm-(2S)-metil-propionil]-(2S)-karbonsav vagy monohidrátja előállítására. Az (I) képletű vegyület, illetve monohidrátja közbenső termék a vérnyomáscsökkentő hatású l-[3-merkapto - (2S) - metil - propionil] - pirrolidin - (2S) - karbon - sav (captopril) előállításánál. Az (I) képletű vegyület előállítására több eljárást is leírtak. Az ismert eljárások mindegyike két lépésben állítja elő az (I) képletű vegyületet. A 185 576 1. sz. magyar szabadalmi leírás szerint 3-bróm-(2R,S)-metil-propionsavból először savkloridot készítenek, majd azt Schotten—Baumann-acilezés körülményei között reagáltatják (S)-prolinnal. (S)-prolinra nézve' mindössze 15 %-os termeléssel nyerik az l-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav és az l-[3-bróm-(2R)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav 1:1 arányú keverékét. E rendkívül gazdaságtalan ismert eljárás hátránya, hogy a 3-bróm-(2R,S)-metil-propionsavból a savklorid készítése nehézkes, mivel a képződő savklorid illékony, és a feleslegben alkalmazott tionil-kloridtól csak nehezen választható el. A 184 082 1. sz. magyar szabadalmi leírás eljárásánál szintén savklorid-készítésre van szükség a racém 3-bróm-2-metil-propionsavból, majd azt szintén a Schotten—Baumann-acilezés körülményei között kapcsolják (S)-prolinnal. Az eltérés a 185 576 1. sz. magyar szabadalmi leírás eljárásától a feldolgozás módjában van, ugyanis itt a terméket nem szerves oldószerrel extrahálják, hanem vízzel csapják ki hűtés közben, aminek nagy előnye, hogy a kívánt diasztereomer tisztán elkülönül. Ez az oka annak, hogy ilyen módon 40 %-os hozammal lehet a kívánt terméket megkapni, de ez azt is jelenti, hogy az értékes (S)-prolin komponens hasznosítása csak 40 %-os. Az anyalúgban lévő nemkívánt diasztereomerből az (S)-prolin regenerálása igen körülményes. A 186 605.1. sz. magyar szabadalmi leírás szerint az (S)-prolint 3-bróm-(2S)-metil-propionsavból külön lépésben tionil-kloriddal készült savkloriddal acilczik. A T/38903 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentés szerint (S)-prolin-trimetil-szililésztert acileznek 3-bróm-(2S)-metil-propionil-kloriddal. összefoglalva, egyik ismert eljárásnál sem kerülik el a tionil-klorid alkalmazását, és az ezzel járó környezetszennyezési és technológiai problémákat. A találmány célja az ismert eljárásokkal kapcsolatos hátrányok kiküszöbölése, és üzemi mérétben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása az (I) képletű vegyület előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha 3-bróm-(2S)-metil-propionsav — amely legfeljebb 25 % 3-bróm-(2R)-metil-propionsavat tartalmaz - (S)-prolin-benzilészterrel alkotott (III) képletű sóját kondenzálószerrel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, a képződő (II) képletű l-[3-bróm-(2S)-metil-propionil] - pirrolidin - (2S) - karbonsav - benzilésztert - amely legfeljebb 25 % l-[3-bróm-(2R)-metil-propionilj-pirrolidin-(2S)-karbonsav-benzilésztert tartalmaz — katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet vízből átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás (III) képletű kiindulási vegyületét egyszerűen előállíthatjuk 3-bróm-(2S)metil-propionsav és (S)-proIin-benzilészter közömbös szerves oldószerben történő elegyítésével. Az (S)-pro‘in-benzilészter a hidrokloridja alakjában a kereskedelemből beszerezhető, s e savaddíciós sóból bázissal, például trietil-aminnal szabadítjuk fel az (S)-prolinbenzilésztert. A 3-bróm-(2S)-metil-propionsavat a racém 3-bróm(2R,S)-metil-propionsavból állítjuk elő rezolválással. E racém vegyület a szakirodalomból ismert módon nyerhető [Cesk. Farm. 24, 112 (1975)]. Rezolválásra íz alfa-metil-dopa szintézisénél melléktermékként keletkező (R)-3-(E',4'-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-amino-propionitrilt alkalmazzuk. A rezolválást közömbös szerves oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban szobahőmérsékleten végezzük. A rezolválószert sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk és a kristályosán leváló diasztereomer sóból híg ásványi sav segítségével a rezolvált terméket felszabadítjuk, melyből extrakcióval, majd az oldószer lepárlásával jutunk 40 % körüli termeléssel a 3-bróm-(2S)-meíil-propionsavhoz, amely legalább mintegy 75 %-ban tartalmazza a kívánt (S) konfigurációjú enantiomert s legfeljebb körülbelül 25 % (R)-konfigurációjú enantiomerből áll. Természetesen a kapott 3-bróm-(2S)-metiI-propionsav gyakorlatilag mentes is lehet az (R)-konfigurációiú enantioinertől. A (III) képletű kiindulási vegyület és a kondenzálószer reakciójánál közömbös szerves oldószerként például aromás szénhidrogént, így benzolt vagy toluolt; klórozott aromás szénhidrogént, így klórbenzolt; klórozott alifás szénhidrogént, így diklórmetánt vagy észtert, így etilacetátot alkalmazunk. Előnyös szerves oldószer a diklórmctán. Kondenzálószerkent vízelvonásra képes vcgyülclct alkalmazunk, előnyösen egy karbodiimidet, különösen előnyösen diciklohexil-karbodiimidet, amelyet általában szíöchiometrikus mennyiségben veszünk. A (III) képletű vegyület és a kondenzálőszer reakcióját általában 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Mivel a (II) képletű vegyüleíbő! a vízkilépés exoterm reakció, a reagáltatás kezdetén a reakcióelegyet célszerűen 0 °C-ra hűtjük. A (III) képletű kiindulási vegyületből vízkilépéssel a (II) képletű l-[3-bróm-(2S)-metil-propioni!]~pirrolidin-(2S)-karbonsav-benzilésztert kapjuk, amely szintén legfeljebb 25 % l-f3-bróm-(2R)-metil-propioni!]-pirrolidin-(2S)-knrbonsav-bcnzilésztert tnrtninaz. A (II) képletű vegyületből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk le, közömbös szerves oldószerben, előnyösen etilacetátban, általábajrlegköri nyomáson és szobahőmérsékleten. Katalizátorként például a platinacsoporlba tartozó valamely fémet, előnyösen palládiumot Ikalmazunk, hordozóra, így aktív szénre felvitt alakban. A katalitikus hidrogénezéssel gyakorlatilag kvantitatív termeléssel kapjuk az (I) képletű terméket, amelyet a legegyszerűbben a reakcióelegy szűrésével, majd a szűrlet bepárlásával különíthetünk el. Ha a kapott (I) képletű vegyületet vízből átkristályosítjuk, az (I) képletű termék monohidrátjához jutunk, míg az esetleg jelenlevő l-[3~bróm-(2R)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav oldatban marad. A találmány szerinti eljárás az (S) prolin-benzüészterre számított 70 %-os termeléssel szolgáltatja a kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
