196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 19() 365 26 percig keverjük, majd jég/mctaiiol fürdőn lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A lehűtött szuszpenzióhoz az 1. ej példa szerinti vegyületnek (10 mmól) és metil-d,l-2-bróm-propionátnak (10 mmól) tetrahídrofuránban (10 ml) készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) Metil-2-metiI-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-propanoát előállítása Trifluor-ccetsavnak (15 ml) és 3-mcrkapto-propionsavnak (2,4 ml) az oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a 12. a) példa szerinti vegyületet. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyület eritro és treo izomerjeinek az elegyét kapjuk. c) 2-Metil-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-propánsav előállítása 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatnak (50 ml), metanolnak (12 ml) és ctilénglikol-dimetil-élernek az oldatához hozzáadjuk a 12 b) példa szerinti vegyületek elegyét (93,9 mmól). A reakcióelegyet 24 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük jég/metanol fürdőn 0 °C hőmérsékletre és sósavoldattal 3,5 pH-értékre megsavanyítjuk, majd dietíl-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott izomer elegyet kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a treo és eritro izomerek 4:1 arányú elegyét kapjuk. Elemanalízis a C25lI406I4S összegképlet alapján: számított: C% 68,77; H% 9,23; kapott A izomer (eritro-alak)*: C% 68,59; H% 9,29; kapott B izomer (treo-alak)* C% 68,30; H% 9,23. A izomer —logKg = 6,4; B izomer —logKß = 5,5. Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. * A meghatározásokat J. Canceill, J.-J. Basseller és J. Jacques, Bull. Soc. Chim., 1967,1024. szerint végezzük. 13. példa 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása a) terc-Butil-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-3-hidroxi-propanoát előállítása A 7. a) vagy 7. b) példa szerinti vegyületet (6,79 mmól) tetrahidrofuránban (7 ml) és trimetil-borátban (7 ml) hozzácsepegtctjiik keverés közben 25 °C hőmérsékleten fémcinkhez (8,8 mmól). 5 perc elteltével a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk terc-butil-bróm-acetátot (6,79 mmól) és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez további 2 ml terc-butil-bróm-acetátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 36 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet éterrel hígítjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és jéghideg ammónium-hidroxidoldat/víz/glicerin elegyet adunk hozzá keverés közben cseppenként. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk. Elemanalízis a C27H3a03 összegképlet alapján: számított: C% 78,98; G% 9,33; kapott: C% 79,09; H% 9,33. b) 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilJ-propánsav előállítása A 13. a) példa szerinti vegyületet (5,5 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (25 ml) argon légkörben, majd a kapót oldatot lehűtjük —15 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 3-merkapto-propionsavat (16,6 mmól). A kapott reakcióelegyhez 30 perc alatt trifluor-ecetsavat (25 ml) csepegtetünk. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig —15 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hőmérsékletét hagyjuk 5 óra alatt 0 °C hőmérsékletre emelkedni. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, felvesszük metilén-kloridban, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 15 %-os etil-acetát/hexán/0,5 % hangyasav elegyet alkalmazva, így a kívánt terméket olajként kapjuk. A kapott olajat (1,1477 mmól) vizes kálium-karbonátoldattal (9,6 ml, 2,869 mmól) keverjük 20 percig. A kapott oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril/víz 50:50 arányú elegyét alkalmazva. Liofílízálás után a dikáliumsót kapjuk, op.: 270 °C (bomlás). Elemanalízis a C26H3ZS04Ks.3/4 HaO összegképlet alapján: számított: C% 58,67; H% 6,34 S% 6,02; kapott: C% 58,73; H% 6,13; S%6,25. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
