196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196 364 14 ismét extraháljuk éterreí, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (18 g) csökkentett nyomáson desztillálva 13,2 g 2-transz-heptanol keletkezik színtelen olaj alakjában. Fp.: 71,5—ú2 °C/13 mbar. 2,28 g (20 mmól) 2-transz-heptanolt 10 ml metilén-kloridban oldjuk és -20 °C-on hozzáadjuk egy olyan oldathoz, mely 5,94 ml tctra-izopropil-ortotitanátot és 4,12 g L-(+)-borkősav-dictil-észtert tartalmaz 210 ml metilénkloridban oldva, ezután 9,75 ml 4,1 mólos, 1,2-diklór-etánban oldott terc-butil-hidroperoxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk —20 °C-on. 8 ml dimetil-szulfid hozzáadása után —20 és —23 °C között 45 percig keverjük, majd 50 ml 10 %-os vizes L-(+)-borkősav-o!datot adunk hozzá és 30 percig -20 °C-on, majd 60 percig hűtés nélkül tovább keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel utánamossuk és tnagnézium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml éterben feloldjuk, 0 °C-on keverjük 30 percen át 60 ml I n nátrium-hidroxiddal, a vizes fázist elválasztjuk, éterrel ismét extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat konyhasóoldattal összerázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és ekkor 2,3 g 2(S), 3(S)-2,3-epoxi-heptanolt kapunk színtelen, instabil olaj formájában. Ezt rögtön tovább feldolgozzuk. 1,2 g 2(S), 3(S)-2,3-cpoxi-hcptanol 28 ml mctilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten egy frissen készített, 5,5 g króm-trioxidot és 8,76 g piridint tartalmazó 70 ml metilén-klorid-oldathoz adjuk, és a kapott reakcióelegyet 30 percig tovább keverjük. A sötét színű reakcióelegyet a kivált anyagról dekantáljuk, ez utóbbit 160 ml metilén-kloriddal utánamossuk és az egyesített szerves részleteket 80 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferrel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után a visszamaradó nyers terméket 90 g Merck Kieselgélen toluol/etil-acetát (4:1) arányú eleggyel kromatografáljuk. 464 mg 2(R), 3(S)-2,3-epoxi-heptanolt kapunk színtelen olaj alakjában. [ctJo = +101 ±1 °C (1,225 % CHCl3-ban); ÍR (CH2C12): 2950, 2925, 2860, 2815, 2730, 1722, 1462, 1432, 1380, 1360, 1230, 1156, 850 cm“1. 804 mg •y-trifenil-foszfor-anilidén-krolonaldehidei feloldunk 10 ml metilén-kloridban és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán belül cseppenként hozzáadjuk 260 mg 2(R), 3(S)-2,3-epoxi-heptanol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához és a képződött reakcióelegyet ezután 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson kb. 2 ml-re koncentráljuk és közvetlenül ezután egy 20 g Kieselgel 60 oszlopon kromatografáljuk toluol/etil-acetát (19:1) arányú eleggyel. 120 mg cisz, transz és transz, transz-izomer elegyet kapunk, melyet 2 ml metilén-kloridban 2 g jóddal feloldunk, izomerizáció céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 2,5 óra múlva az oldatot vákuumban besűrítjük és ismét a fent leírt módon kromatografáljuk, ezáltal 103 mg tiszta, optikailag aktív 6(S), 7(S)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienolt nyerünk sárga, —20 °C-on kristályosán dermedő olaj alakjában. [„.f® = -28 + 1 C (0,735 % Cl IClj-ban). Gz utóbbi vegyület 90 mg-ját 2 ml absz. tetrahidrofuránban oldjuk —78 °C-on, kondenzáljuk trifenil-foszfor-aniIiden-3-cisz-nonen oldatával, melyet 338 mg, a megfelelő foszfonium-toluol-szulfonátból - amely tctrahidrofurán/hcxamctil-foszforsav-triamidban van okivá - állítunk elő hexánban oldott butil-lítium adagolásával és feldolgozzuk a racém termék előállítására leírt módon (lásd az 1. példát). így 132 mg (91 %) 5(8), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14- -ci;z-ejkozatetraént kapunk sárgás olaj alakjában. [tt 2^ = -23 ±1 (0,81 % CHCIa-ban). 1D példa N-{S-[5(S). 6(R)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, l^-cisz-cjkozalctiacn-6-ill-cisz(cinil])-glicin-káliumsó 84 mg N-{S-[5(S), 6(R)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 11 -cisz, 14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-N-trifluor-acetiI-cisztcinilj-glicin-metil-észtert feloldunk 3,8 ml tetrahidrofuránban és 3,8 ml metanolban. Az oldatot hozzáadjuk 276 mg kálium-karbonátnak 11,5 ml vízzel készített oldatához és a keletkezett elegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 44 órán keresztül keverjük. Végül csökkentett nyomáson kb. 3 ml-re bepároljuk és fordított fázisú lemezre visszük. Acetonitril/víz (1.1) arányú rendszerben kromatografálva 40 mg, a címben adott vegyületet kapunk, melyet 5,0 ml etanolba í -78 °C-on tartunk. UV (etanol): Xmax= 271, 280, 290 bm; £ 2S0 = 48 600. 1C példa N-{S-[5(R), 6(S)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 11-clsz, 14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-ciszteinil)-glicin-káliumsó Az előző 1B példában leírt eljárással azonos módon állítunk elő 32 mg N-{S-[5(R), 6(S)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, I l-cisz, !4-cisz-ejkozatctrnen-6-ilJ-N-lrifluor-acetil-cisztienilj-glicin-metil-észterből 8,5 mg, a címben adott vegyületet, melyet elanolos oldatban —78 °C-on tartunk. UV (etanol): Xmax = 270, 280, 290 nm; e2R0 = 49 000. 2. példa N [S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadccén-6-il-N-trifluor-ncctil-ciszlcinil]-glicin-mctil-észtcr 480 mg 5(RS), 6(R,S)-5,6-epoxi-7-cisz-heptadecén (El) és 660 mg N-[N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
