196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 196 364 46 1 73. példa I N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,l l,14-cisz.-9-transz-cjkozatctracn-6-il-ciszteinil]-glicin-káliuinsó (3 védőcsoport szimultán lehasítása) 160 mg N-[S-5(S), 6(R)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,l 1,14- - cisz - 9 - transz - ejkozatetraen - 6 il - N - trifluor- acetil - -ciszteinil]-glicin-metil-észter oldatát 50 ml vízben oldott 700 mg kálium-karbonát oldatával elegyítjük, 3 napon keresztül keverjük argonatmoszférában szobahőmérsékleten és vákuumban bcpároljuk szintén szobahőmérsékleten. A maradékot több részletben felvesszük kloroformban és az extraktumot vákuumban bepároljuk. Kieselgélen szűrjük, 1:3 arányú diklór-metán/metanolban feloldjuk és az oldatban megkapjuk a kívánt, címben adott vegyüietet. ÍR (CH2CI2): 3400, 2940, 1690, 1600, 1440, *220, 1190 cm-1. Kitermelés: 99 %. 74. példa N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,l 1,14-cisz-9-transz-cjkozatctracn-6-il-cisztcinil]-glicin-káliumsó (3 védőcsoport szimultán lehasítása) Az előző példához hasonló módon 160 mg N-[S-5- (R), 6(S)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,ll,14-cisz-9-transz^ -ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észtert a címben adott vegyületté hidrolizálunk. ÍR (CH2CI2): 3420, 2940, 1685, 1615, 1420, 1220, 1190 cm-1. 74a példa N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-cisztcinil]-g!icin-káliumsó (3 védőcsoport szimultán lehasítása) A 73. példához hasonló módon 160 mg N-(S-5(R), 6(S)-l-acetoxi-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6- il-N- trifluor-acetil -ciszlcinilj-glicin-inetil- észtert (23a példa) a címben adott vegyületté hidrolizálunk. Rf = 0,55 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 98 %. 75. példa N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadeccn-6-il-cisztcinil]-glicin A címben adott vegyület nátriumsójából (lásd a 62. példát) 250 mg-ot oldunk 15 ml diklór-metánban és az oldatot 15 ml 5 %-os vizes ecetsavval 10 percen keresztül szobahőmérsékleten intenzíven rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 220 mg, a címben adott vegyület marad vissza, amorf maradék alakjában. IR (CH2C12): 3300, 2960, 2870, 1680, 1620, 1410 cm-1. A 2—74. példákban megadott kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: A Telítetlen aldehidek AI 2-transz-heptauU 44,8 ml valeraldchid és 6,3 g formíl-metilén-trifenil-foszforán (lásd S. Trippett és D. M. Walker, J. Chem. Soc. 1961, 1266) 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 150 ml kloroformot argonatmoszférában 24 órán keresztül melegítjük visszafolyó hűtő alkalmazásával. A vörös oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten megszabadítjuk az oldószertől és a maradékot éter/ hexán 1:1 arányú elegyével összekeverjük. A szilárd maradékot leszűrjük és 1:1 éter/hexán eleggyel négyszer átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A címben adott vegyüietet nyerjük színtelen folyadék alakjában. (Fp. = 55-57 °C/22 mbar.) Hasonló módon kapjuk a következő anyagokat: A3. 2-transz-hexenál (Fp. = 33 °C/14 mbar.) 30,2 ml butiraldehidből és 51 g formil-metilén-trifenil-foszforánból. A3 2-transz-oktcnál (Fp. = 65-69 °C/16 mbar.) 20 g kapronaldehidből és 42,6 g formil-metilén-trifenil-foszforánból. A4 7-tetrahidropiranil-oxi-2-transz-heptenál (Fp. = 106 °C/5 mbar.) 16 g 5-tetrahidropiranil-oxi-pentanálból. [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 6635 (1970).] 26,1 g formil-metilén-lrifenil-foszforánból. A5 7-acetoxi-2-transz-heptcnál (olaj) 3,9 g 5-acetoxi-pentanálból (H. C. Brown et al., Synthesis 1980, 151] és 8,2 g formil-metilén-trifcnil-foszforánból a nyersterméket Kieselgélen kromatogrnfálva hexán/elil-acetát 3:1 arányú elegyével. B Epoxi-aldehidek B1 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-heplanál 200 ml diklór-mctán/mctanol 1:1 arányú clcgyében feloldunk 9 g 2-transz-heptanált (Al), az oldathoz 28 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxidot és 800 mg kálium-karbonátot adunk és 6 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 100 ml 8-as pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist még háromszor extraháljuk 50-50 ml dlklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml foszfátpuíícrrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
