196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 362 10 Vcgyulct EC50 t/onól/l] A 0,37 B 0,5 C 0,27 D 0,8 E 2,85 1 0,35 U 0,25 2. Akut toxicitás A kísérleti vegyüleíek akut toxicitását tájékoztatásul 10—10 egérből álló csoportokon egyszeri dózis orális beadása után határoztuk meg (a megfigyelési idő 14 nap). Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Vegyidet Tájékoztató akut toxicitás A 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) B 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) C 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) D 1000 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) E 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) F 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) G 500 mg/kg (10 állatból 0 elpusztulás) Az új vegyülctek és fiziológiásán elviselhető addíciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján trombo-embóliás megbetegedések, így koszorúér-infarktus, agyi infarktus, úgynevezett átmeneti isémiás rohamok, átmeneti vakság kezelésére cs megelőzésére, érelmeszesedés és nietasztázisok megelőzésére alkalmasak. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen naponta két-négyszer 0,3-4 mg/kg testsúly, előnyösen 0,3-2 mg/kg testsúly. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva egy vagy több íners szokásos hordozóanyaggal és/vngy hígítószerre!, például kukoricakcmcnyílövcl, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinilpirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilénglikol keverékkel, propiénglikollnl, cetil-sztenrrlalkohollal, kiirboximclilccllulózzul vagy zsírtartalmú anyagokkal, így kemény zsiradékkal vagy ezek megfelelő keverékeivel a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká feldolgozhatok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A) példa 4-(2-Amino-indani!-(5)]-4-oxo-vajsav-metiI-észter 1. 4-[2-Acctamido-indani!-(5)]-4-oxo-vajsav • 500 ml etilén-dikloridban 137,3 g (1,03 mól) vízmentes alumínium-kloridot és 34,2 g (0,34 mól) bo rostyánkősavanhidridet szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben szobahőmérsékleten 54,5 g (0,311 mól) 2-acetamido-indánt adunk. Az elegye! még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jeget cs 150 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az etilén-dikloridot vízgőzzel ledesztilláljuk. A vizes oldatból lehűtéskor kikristályosodik a 4-(2-acetamido-indanil-(5)J-4-oxo-vajsav. Tisztítás céljából a savat 2 n náfrium-hidroxidban feloldjuk, szűrjük és n terméket sósavval ismét kicsapjuk. Kitermelés: 74,5 g (87 %). Olvadáspont: 173-177 °C. lR-spektrum (KBr-ban): 3380 (NH), 1725 + 1680 (CO), 1530 (amid-Il), 1640 (CO) cm-'. 2. 4-[(2-Amino-indanil-(5)]-4-oxo-vajsav-mctil-észter-hidroklorid 74.5 g 4-[2-acetil-amino-indanil-(5)J-4-oxo-vajsavat félig koncentrált sósavval 6 órán át visszafolyatással forralunk. Az elegyet vákuumban bcpároljuk és a maradékot toluolla! vízlevalaszlón forralva szárítjuk. A viszszamaradó 4-[2-amino-indani(-(5)]-4-oxo-vajsav-hidrokloridot észterezés céljából 600 ml metanolban szuszpendáljuk. A reakcíóelcgybe ezután keverés közben telítésig sósavgázt vezetünk, az elegyet lehűtjük és a kivált reakcióterméket leszívatjuk. Kitermelés: 58,6 g (76,5 %). Olvadáspontja: 198-200 °C. Elemi összetétel a C^HjgCINOj (283,76) képletekre: Számított: C 59.26, H 6,39, N 4,94, Cl 12,49%; Talált: C 59,20, 116,59, N 4,95, Cl 12,63 %. B) példa 6-(2-Amino-mdani!-(5)]-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-on 10,0 g (0,035 mól) 4-[2-amino-indanil-(5)j-4-oxovajsav-tnetil-észíer-hidrokloiidhoz jégecetben 8,5 g (0,17 mól) 99 %-os hidrazin-hidrátot adunk és 30 percig forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepárolj ik, a maradékot vízben feloldjuk, és a reakcióterméket pátrium-hidioxiddal végzett semlegesítéssel kicsapjuk. Kitermelés: 6,5 g (80 %). Olvadáspontja bomlás közben: 204—205 °C. Elemi összetétel a C13H1SN30 (229,28) képletre: Számított: C68,i0, H 6,59, N 18,33 %; Talált: C 68,14, H6,41, N 18,35%. C) példa {2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-meti!-keton 29.6 g (0,22 mól) vízmentes alun.íniuni-kloridul 250 ml etilén-dikloridban szuszpendálunk és egymás u án 10,5 g (0,133 mól) acetil-klorídot és 24,2 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
