196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 362 6 liitlriil jelenlétében, 0-100 °C, előnyösen 20-80 "C hőmérsékleten végezzük. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxi-metilén-csoportot tartalmaz, a reakciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel metanolban, szobahőmérsékleten végezzük. Ha egy (VII) általános képletű vegyiilet az R6 csoportban kettős kötést tartalmaz, ügy ezt a hidrogénczési reakció során a katalitikusán aktivált hidrogénnel egyidejűleg hidrogénezhetjük. e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy fent említett telített csoport, egy (Vili) általános képletű vcgyülctct - a képletben Rí a fenti jelentésű és R7 egy fent említett telítetlen R2 csoport - hidrogénezünk. A hidrogénezést megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, etil-acctátban vagy jégecetben végezzük, katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy naszcensz hidrogénnel, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A redukció során az R7 csoportban adott esetben jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg hidroxi-metilén-csoporttá alakítható. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 karbonilcsoporíot tartalmaz, a reakciót előnyösen cink/jcgcccl jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük. J) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 4,5-dihidro-piricIazin-3- -on-gyűríí, egy (IX) általános képletű vegyiiletet - a képletben Rí a fenti jelentésű — hidtazinnal reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vagy hidrazin. illetve hidrazin-hidrát feleslegében, Ü—200 nC, például 20—150 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén és adott esetben sav, mint kondenzálószer, így kénsav vagy p-toluolszullönsav jelenlétében végezzük. A reakciót azonban oldószer nélkül is elvégezhetjük. g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 karboxiesoport, egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a fenti jelentésű - hipohalogenittel reagáltatunk. A haloform reakciót előnyösen vizes oldószerben, így víz/tetrahidrofurán vagy víz/dioxán keverékben, £—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott hipohalogenitet, például nátrium-hipobromitot bróm és nátrium-hidroxid reakciójával célszerűen az oldószerkeverékben állítjuk elő. h) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxi-karbonil-metilcsoport, egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Rí a fenti jelentésű - egy amin jelenlétében kénnel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet clszappanostfjuk. A Willgerodt-reakciót kénnel egy amin, így morfolin jelenlétében, magasabb, például 100-150 °C hőmérsékleten végezzük. Az így kapott amid ezt követő hidrolízisét triklór-ecetsavban vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/metanol keverékben, etanolban, viz-cianol, víz/izopiopmu.! vagy víz/dioxán keverékben, -Í0...120 °C hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. i) Olyan (l) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében R2 2-hidroxi-karbonil-etenilvagy 2-n!koxi~karbonil-ctcnil-csopoit, egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí a fenti jelentésű és R10 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - eg)' megfelelő foszfono-ecetsav-trialki!-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szükség esetén ezt követően hidrolizáljuk. A reakciót bázis. így kálium-lcrc-butilát vagy nálfium-hidrid jelenlétében és oldószerben, így dimetil-formamidban, 25—100 °C hőmérsékleten végezzük. Az adott esetben szükséges, ezt követő hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy trl - klór-ccetsav jelenlétében vagy bázis, így náírium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/mctanol keverékben, elállóiban, víz/et;mol, víz/izopropanol vagy víz/dioxán keverékben, —10_120 °C {lőmérsckletcn, például szobahőmérséklet és a rcakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. j) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 adott esetben a 4- vagy 5-helyzctbcn alkilcsoportta! szubszliiuált 4,5-dihidropiridazin-3-on-gyfírű, egy adott esetben a reakciókeverékben képzett (XII) általános képletű vegyületet — a képletben Rt a fenti jelentésű, Rs hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, W hidrogénatom és W, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy W és VVS együtt egy további kötést jelent — dekarboxüezünk. A dekarboxilezést célszerűen megfelelő oldószerben, így metano!/víz, etanol/víz vagy dioxán/víz keverékben és előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten végezzük. Célszerűen úgy járunk el, hogy egy (XII) általános képletű vegyiilet meglelek") karbonsavszármazékából, előnyösen egy megfelelő észteréből, így metil-, etil-, izopropilvagy benzil-észteréből kiindulva, a (XII) általános képletű vegyületet hidrolízissel, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium bidrexid vagy kálium-hidroxid jelenlétében a reakciókeverékben állítjuk elő. A dekarboxilezést azonban oldószer nélkül, melegítéssel is elvégezhetjük. k) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy fent említett oxi-vajsav-észter-csoport, egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben IC a lenti jelentésű és Y< nukleofi! kilépőcsoport, így halogénatoin, például klór , bróm- vagy jódaíom - bázis jelenlétében egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben Ra hidrogénatom, R9 összesen 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxí-karbonil-csoport, amellett R8 a CH-csoporttal metioléncsoporíot képezhet, és R17 í— 3 szénatomos alkilcsoport — reagálóíunk. A reakciót előnyösen oldószerben, így aesíonhnn dimetil-formamidban vagy dimctil-szulfoxidban, bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxi V nátrium-hidíid, kálium-ter?,-butilát vagy piperidin/piridm keverék jelenlétében — emellett a piperidin/piiidin keverék oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
