196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196 362 26 extraktumot bcpároljiik, így 5,3 g gyantás anyagot kapunk, amit először jégecetből, majd metanol/víz keverékéből átkristályosítunk. Kitermelés: 1,42 g (37%). Olvadáspontja: 180—182 °C. Elemi összetétel a CiaM|5NO^S (317,36) képletre: Számított: C 60,55, H 4,76, N4,41, S 10,10%. Talált: C 60,60, H 4,58, N 4,38, S 10,23 %. 31. példa [2-Bcnzolszulfonamido-indanil-(5)]-ecetsav 8.3 g (26 mmó!) [2-benzoIszulfonamido-indaniI-(5)]-metil-ketont, 2,1 g (65 mmól) ként és 5,7 g (65 mmó!) morfolint 2 órán át 135 °C-on melegítünk. Ezután az elegyhez jeget és sósavat adunk és a [2-benzolszulfonamido- indanil - (5)] - ecetsav-tiomorfolidot ctit-acetáttal extrabáljuk. Tisztítás céljából a terméket kovasavgélen, etilén-diklorid/etil-acetát 8:2 arányú keverékével kromatografáljuk, így 10,6 g (97 %) anyagot kapunk, mint gyantát. Ezt 10 g kálium-hidroxiddal 100 ml víz és 40 ml etanol keverékében 25 órán át visszafolyatással melegítjük. A rcakciókcvcrékct vákuumban bepároljuk, a lúgos fázist metilén-dikloriddal mossuk, és a reakcióterméket sósavval kicsapjuk. A terméket izopropanolból és etil-acetát/diizopropil-éter keverékéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,0 g (34 %). Olvadáspontja: 109-111 °C. Elemi összetétel a Ci7H,7N04S (331,39) képletre: Számított: C 61,62, H5,17, N 4,23, S9,68%. Talált: C 61,65, H 5,30, N 4,16, . S 9,55 %. 32. példa 3-[2-BenzolszuIfonamido-indaniI-(5)]-krotonsav-etil-észter 8.3 g (26,3 mmól) [2-benzoIszuIfonatnido-indanil-(5)]-metil-kelon és 7,4 g (33 mmól) foszfono-ccetsav-trietil-észtcr 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,5 g (65,5 mmól) káüum-terc-butanolátot adunk és a reakcióelegyet 11 órán át 60°C-on tartjuk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. A terméket tisztítás céljából kovasavgélen, ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével kromatografáljuk. Kitermelés: 9,1 g (90 %). A termék olaj. Rf-érték: 0,7 (Kieselgel-Polygram lemezek; ciklohexán/etil-acetát futtatószer). 33. példa 3-[2-Benzolszulfonamido-indaniI-(5)]-krotonsav 9,1 g (23,6 mmól) 3-[2-benzolszuIfonamido-indanil(5)]-krotonsav-etil-észterhez 100 ml etanolban 3,4 ml 15 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Kihűléskor a nátriumsó kiválik. Ezt leszívatjuk és vízben feloldjuk, sósavat adunk az oldathoz, ekkor a szabad sav kiválik, amit izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 2,1 g (25 %). Olvadáspontja: 159—161 "C. Elemi összetétel a C19H19NO4S (357,43) képletre: Számított: C 63,85, H 5,36, N 3,92, S 8,97 %. Talált: C 64,03, H 5,37, N 3,76, S 8,82 %. MMR-spcktrum (CDCl3-CD3OD): 1 olefines H: 6,15 ppm, CH3: 2,55, CH és 4 alifás H: multiple«: 4,1, illetve 2,6-3,4 ppm. 34. példa 3-[2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav-melil-észtcr 3,2 g (8,95 mmól) 3-[2.-benzolszulfonamido-indanil(5)]-krotonsavat 50 ml dioxánban Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten. 3,5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A rcakciókcvcrékct megszűrjük, a szűrtetet bepároljuk, a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk és -50 °C-on 1,5 ml szulfinil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ismét bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etilén-dikloriddal kromatografáljuk. A 0,6 Rf-értékű frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 2,4 g (72 %). MMR-spektrum (CDCl3-CD3OD): CH és 7 alifás H mint multiplettek: 4,0, illetve 2,4-3.4 ppm; CH3 = dublett: 1,15 ppm. 35. példa 3-[2-Benzolszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav 2.4 g 3-[2-benz»íszulfonamido-indanil-(5)]-vajsav-inctil-észtert 10 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 2 ml 15 n nátrium-hidroxidot adunk és 1 órás forralással clszappanosítjuk. A rcakciókcvcrékct bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és a szabad sósav hozzáadásával mint habos anyagot kicsapjuk. Kitermelés: 2,0 g (87 %). Olvadáspontja: 40 "C felett. Elemi összetétel a C19H21N04S (359,45) képletre: Számított; C 63,49, H 5,89, N 3,90, S 8,92 %. Talált: C 63,88, H 6,01, N3,83, S 8,66 %. 36. példa 3-[2-BenzoIszulfonamido-indanil-(5)J-vajsav-mctil-észter 4,7 g (12,5 mmól) 4-[2-benzoIszuIfonamido-indanil-(5)]-4-oxo-vajsavhoz 60 ml jcgecetben 3 ml perklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
