196361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamido-etil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 !% 361 10 Vegyület jele Az akut toxieitás tájékoztató értéke A 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl) B 500 mg/kg ()0 állatból 0 pusztult cl) C 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult c!) D 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl) E 500 mg/kg (10 állatból 0 pusztult cl) Az új vegyületek és Fiziológiailag elfogadható addíciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak a Irombo-embóliás megbetegedések, úgymint a koronáriás infarktus, az agyi infarktus, az úgynevezett átmeneti ischaemias aitackok, az Amaurosis fugax megelőzésére és kezelésére, az arterioszklerózis megelőzésére és a metasztázisok képződésének megelőzésére. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dozírozás célszerűen naponta 2—4-szer 0,3—4 mg/testsú!ykí!ogramm, előnyösen 0,3—2 mg/testsúlykilogramm. A találmány szerint előállított (I) általános képletíí vegyiileteket beadhatjuk adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több szokásos közömbös hordozó- és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, maguézium-sztcaráttal, poli(vinil-pirrolidon)nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbitol vagy víz és polietiléngíikol elegyével, propilénglíkoilal, eetü-sztearil-alkohollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, úgymint szilárd zsírral vagy ezek megfelelt") keverékével összekeverve szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká vagy kúpokká szerelhetjük ki. Az új, (V) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben X, jelentése a fenti - (II!) általános képletű fenil-szulfonsav-származékkal - a képletben R, jelentése a fenti, Y( jelentése nukleofil lehasadó csoport, úgymint halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy alkoxiesoport, úgymint metoxi- vagy etoxicsoport. A reakciót előnyösen oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban végezzük, adott esetben egy savkötő szer, úgymint r kálium-karbonát, (rictil-amin vagy piridin jelenlétében, J amelyek közül az utóbbi kettő oldószerként is alkalmazható, célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon. A kiindulási anyagként alkalmazott (II)—(XI) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A kiindulási anyagként alkalmazott (11) általános képletű vcgyiiletckcl a megfelelő N-ncil-amino-ctilvegyüleíből nyerjük Friedel—Crafts-acilczéssel, ezt kö^ g vető dezacilezéssel, és adott esetben ezt követő reduk* cióval, hidrolízissel és/vagy észterezéssel. A kiindulási anyagként alkalmazott (IV), (V) és (VII) általános képletű vcgyülctckct úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő amiuovegyülctcl egy megfelelő 2g szulfonil-halogeniddcl rengáltatunk. A találmány szerinti megoldási a következő példákkal világítjuk meg közelebbről. A) prhlii 2-[2-(p-kIór-benzolszulfonil-amino)-etil]-1-metii-pirrol 4,96 g 2-(2-amino-ctil)-l-mctiI-pirrol 20 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 10 ml telített kálium-karbonát-oldatot adunk. Ezután 0°C-ou hozzácsöpögtetjük 10,1 g p-klói -benzolszulfonil-klorid 30 ml dioxánnal készített oldatát. Ezt követően 3 órát keverjük szobahőfokon, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. Nátrium-szulfát fölött szárítva 10 g nyersterméket kapunk, amelyet Kiesclgel-oszlopon kromatografálunk metilcn-klorid cs áklohcxnn 9:1 arányú clcgyével. Kitermelés: 6,6 g (az elméleti 55 %-a). Olvadáspont: 73-75 °C. 35 40 Példa Kiindulási anyagok Termék Kitermelés (%) Olvadáspont (°C) B 2-(2-amino-etil)-l-l-metil-pii rol-benzolszulfonil-klorid 2-(2-(benzoIs7.ulfoníI-amino)-ctil]-l-metil-pirrol 76 63-65 C 2-(2-amino-ctil)-1 -mctil-pirrol-p-fluor-benzolszulfonil-klorid 2-[2-(p-fh)oi'-bcn7t)lszulfonil-amino)-etil]-1-metil-pirrol 89 92-95 D 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrol-benzil-szulfonil-k lórid 2-[2-(benzil-szuIfonil-amino)-etil]-! -metil-pirroí 74 91-93 E 2.-(2-amino-etil)-1 -mciil-pirrol-2-tienil-szuIfonil-klorid 2-(2-(2-ticnil-szulfonil-amino)-etil]-l-metil-pirrol 89 63-65 F 2-(2-amino-elil)- 1-metil-pirro!-2,4,5-triklór-benzolszulfonil-klorid 2-[2-(2,4,5-trik lór-benzolszulfonil-amint)-ctil]-1 -mctil-pirrol 88 87-90 6
