196357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok előállitására.
196 357 I A következőkben kísérleti eredményeket mutatónk be, amelyek igazolják a találmány szerinti vcgyiilctek hatásosságát. A vegyületeket — amennyiben másként nem adjuk meg - megfelelő sóik formájában alkalmazzuk. /. kísérleti példa Aktivitás kloroformmal indukált arjritmia ellen patkányokban A kísérletben Erkel and Baker (Arch. Int. Pharmacodyn., 243, 97—102, 1980) módszerét alkalmazzuk. Két csoport, mintegy 100 g súlyú Spraguc-Dowley hím patkányoknak (3—4 hetesek, 7 állat csoportonként) aminofillint (20 mg/kg) injektálunk intramuszkulárisan, az egyik csoportot 24 órán át éheztetjük, a másik csoportot nem éhejtetjük. Az injektálás után 30 perccel az állatokat 4000 ml űrtartalmú fedeles főző üvegpohárba (csőrös üvegpohár) helyezzük, amely 200 ml kloroformmal impregnált gézt tartalmaz. 5 perc elteltével az állatokat kivesszük ebből az edényből és a mellüket felmetsszük, hogy ellenőrizzük a szívükben a ventrikuláris fibrillációt. A szívritmusukat elektrokardiogrammal vizsgáljuk. Ha neftr tapasztalható különleges fibrilláció, a szívre csipeszeket helyezünk. A szívet fibrillálőnnk tekintjük, ha gyors rángás tapasztalható a szívkamra felületén és ez a mell felmetszését, illetve a mechanikus stimulálást követően legalább 5 percig tart. A kiválasztott vegyületet 3 %-os gumiarábikumban szuszpendálva különböző dózisokban adagoljuk intraperitoneálisan (i.p.) vagy perorálisan (p.o.) az állatoknak a kloroformos kezelését megelőzően 30 perccel. A ventikuláris fibrilláció százalékos gátlását minden patkánynál meghatározzuk. A kontrollcsoportnak csak 3 %-os gumiarábikumot adunk. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. 2. kísérleti példa Aktivitás akonitinnel indukált arritmia ellen patkányoknál A kísérletben mintegy 350 g súlyú Sprague-Dowley patkányokat (9—10 hetesek, két állat csoportonként) alkalmazunk, a vizsgálatot a Vargftig és mtsai (Europ. J. Pharmacol., 6, 49, 1969) szerint végezzük. Az állatokat 1 g/kg uretánnak intraperiotenálisan való alkalmazásával elaltatjuk. Az állatoknak mind a combcsonti artériájába, mind a vénájába polietilén kanült helyezünk, a hatóanyagokat a combcsonti vénán adagoljuk be, míg a vérnyomást a combcsonti artériánál mérjük. Az akonitin-oldatot folyamatosan infúzióval adagoljuk a vénába 1 /xg/kg/perc sebességgel, a vizsgált vegyületeket ötperces időközönként intravénásán adagoljuk. A kísérleti eredmények kiértékelését megakadályozó akonitinnel indukált nehézlégzés kiküszöbölésére 0,2 mg/kg mennyiségben d-tubokurarint adunk intravénásán ni nden állatnak. Az állatokat ezután mesterségesen lé'i geztetjük a légcsövükbe helyezett kanülön keresztül (10 lélegeztetés/perc, 4 ml, 1 ventillátorral szolgáltatott levegőellátás). Az arritmiát ECG-vel határozzuk meg a második indukciós periódusban; a QRS-komptex megjelenése, amelyet éles lefelé való kilengés jelez, a ventrikuláris arritmiát jelenti és a megfigyelést addig folytatjuk, míg a ventrikuláris fibrilláció fellép. Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be, megadva a ventrikuláris extraszisztolék és a ventrikuláris fibrilláció megjelenéséig szükséges időt. 3. kísérleti példa Aktivitás quabainnal indukált arritmia ellen tengerimalacoknál Mintegy 350 g súlyú hím tcngerimalacokat (5-6 hetesek, két állat csoportonként) 1,2 g/kg mennyiségű metánnak intraperitoneális adagolásával elaltatunk. Az állatoknak mind a nyaki vénájába, mind a nyaki artériájába polietilén kanülöket helyezünk; a hatóanyagot a nyaki vénán keresztül adagoljuk, míg a vérnyomást a nyaki artériánál mérjük. A kiválasztott vizsgálandó vegyületeket a quabain-oldat (5 /xg/kg/perc) intravénás infúzióját megelőzően 5 perccel a J. Pharmacol. Exp. Ther., 136, 227, 1962 irodalmi helyen leírtak szerint adagoljuk. Az arritmiát ECG-vel azonosítjuk a második indukciós periódusban; a ORS-komplexnek éles lefelé való kilengéssel való megjelenése a ventrikuláris arritmiára utal és a megfigyelést ezt követően a ventrikuláris fibrilláció és a szívmegállás bekövetkeztéig folytatjuk. Az eredményeket a 4. táblázat untatja, ahol a ventrikuláris extraszisztolét, a ventrikuláris fibrillációt és a szívmegállás bekövetkeztéig szükséges időt tüntettük fel. 4. kísérleti példa Aktivitás acctilkolinual (1) szemben SC/Slc hím patkányokat (10 hetesek, négy állatcsoportonként) agyonütünk és a csipőbelüket azonnal kivesszük. A csípőbeleket 1 g-os terhelés mellett 95 % oxigén + 5 % szén-dioxid-eleggyel 27 bC hőmérsékleten oxidált Krebs-Henseleit-oldatban szuszpendáljuk és a csípőbelek reakcióját izotóniásan mérjük. A vizsgált vegyületek antikolinergiás hatását 10~® mól acetilkolin (az acetilkolin által okozott maximális összehúzódás 60-70 %-át hozza létre) által okozott összehúzódás százalékos gátlásában fejezzük ki. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
