196317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívodó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt gyógyszerforma előállítására
3 196 317 4 mélységét. Ez esetben a hőkezelés és nyújtás után a polimer szabályozó réteg teljes keresztmetszetében fejti ki diffúziógátló hatását. Azonban úgy is eljárhatunk, hogy olyan vastag kopolimcr fóliát alkalmazunk, hogy a sugárzás behatolási mélysége a fólia vastagságának csak tört része (pl. fele vagy akár tizede) legyen. Ez esetben a megnyújtott fólia szabályozó (diffúziógátló) hatása arányos az. átsugárzott réteg vastagságával. j A nyújtás mértékével is befolyásolhatjuk a szabá-i lyozó fólia hatóanyagvisszatartó hatását, amennyiben nagyobb hatóanyag molekulák esetében 100/200 vagy 100/250, míg kisebb hatóanyag molekulák esetében 100/150 arányú nyújtást használunk. Hidrofil jellegű hatóanyagok (terbutalin-szulfit) esetében célszerűen nagyobb (20-30 mol%) vinil-acetát tartalmú, míg hidrofőb jellegű hatóanyagok (pl. nitrogliecrin) esetében nagyobb etilén tartalmú, tehát kisebb (10-15 mo!%) vinil-acetát tartalmú kopolimer fóliát sugárzunk be. A besugárzásra kerülő fóliát olyan etilén/vinil-acetát kopolimerből is készíthetjük, melyhez a fóliaképzés (pl. extruzió) előtt — nagyon hidrofil hatóanyag esetében — poli/vinil-acélát homopolimcrt, míg nagyon hidrofőb hatóanyag esetén polietilén homopolimert keverünk. A homopolimerek jelenléte a szabályozó fóliában annak átjárhatóságát befolyásolja. A találmány szerinti célszerű úgy eljárnunk, hogy a tárolórétegbe a hatóanyag mellé oíyan adalékokat keverünk, melyek a hatóanyag egyenletes áthatolását a szabályozó rétegen megkönnyítik (ilyenek pl. a glicerin, a vazelinolaj), illetve elősegítik a bőrön keresztül történő felszívódást (ilyenek pl. a dimetilszulfoxld, a kapszaicin). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tárolóréteg szoba-, illetve testhőmérsékleten lehet szilárd, gélszerű (pl. poli/vinilalkohol) vagy zselatin jelenlétében), vagy megfelelő viszkozitásúra beállított cseppfolyós (pl. glicerines hatóanyagoldat, vizes vagy olajos emulzió és szuszpenziók esetében) halmazállapotú. Az utóbbi esetben az szükséges, hogy a forma tároló rétege a réteg síkjában hegesztési varrattal vagy ragasztással záródjék. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer forma egyes rétegei egymáshoz - és alkalmazáskor a bőrhöz - légrés nélkül csatlakoznak. Amennyiben az egyes rétegek közötti adhézió ehhez nem elegendő, akkor ezt köztes ragasztó réteggel kell biztosítani. Olyan ragasztó réteget kell azonban alkalmazni, amely az aktív anyag számára átjárható. Célszerűen akrilát alapú, vizes bázisú, öntapadó ragasztót használhatunk erre a célra. A forma hátoldali lezárására a hatóanyag és a formában levő egyéb kismolekulájú anyagok számára átjárhatatlan réteg szolgál, mely célszerűen polimerrel vagy polimerekkel (így pl. poli/vinilidén-kioriddal, poliolefinekkel, poli/vinii-kloriddal) kasírozott aluiníniumfólia lehet. A. találmány szerinti eljárás során, a forma felépítésekor nem használhatók olyan anyagok, melyek a hatóanyaggal kémiai kölcsönhatásba lépnek. A felhasznált anyagok (pl. kismolekulájú adalékok) fizikai kölcsönhatásba ípi. korlátozott duzzadás) is csak a hordozó és a szabályozó rétegek anyagával lephetnek. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a hatóanyag 1-20 g-nyi mennyiségét tartalmazó 100 g tömegű tároló réteghez, polimerrel kasírozott alumínium fóliát csatlakoztatunk. Hz történhet az alumínium fóliára történő felöntésscl, illetve a fóliához történő ragasztással. A tárolóréteg másik oldalfelületére csatlakoztatjuk a sugárkczelt és nyújtott szabályozó fóliát. Ez történhet öntapadó felületű tároló mátrix esetén ráhcngcrlcssel, egyéb szilárd mátrix vagy fasak esetén ragasztással. Folyékony tároló réteg alkalmazása esetén a hegesztett tasak egyik vagy mindkét oldala készülhet a találmány szerinti eljárásban leírt szabályozó kopolimer fóliából. A szabályozó fólia felületére rétegöntéssel kerül a bőrre történő rögzítést szolgáló ragasztó réteg, mely öntapadó tulajdonságú. A találmány szerinti eljárással készült transzdcrmális Iónná c rögzítő ragasztó rétegéi önthetjük a záró fóliának — ez esetben a tároló rétegen túlnyúló — szabad felületére is, amikor a formán pl. körkörösen elhelyezkedő ragasztó a szabályozófóliát közvetlenül a bőrre szorítja. A találmány szerinti eljárásban a besugárzásra kerülő, megfelelő összetételű etilcn/vinil-acetát kopolimer fóliát elő lehet állítani porból vagy granulátumból (homopolimer hozzákeverése esetén). Menüből a műanyagiparban szokásos fóliaképzési eljárásokkal, vagyis öntéssel, kicsapással, extrúzióval, fólia fúvóssal. Ezek közül a legcélszerűbb az extruzió alkalmazása. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) Az eljárás egymástól polaritásban (hidrofil/hidrofób jellegben) és molekula méretben jelentősen eltérő gyógyszer hatóanyagok hatásos formálására is alkalmazható. b) Az eljárás a különböző iparágakban alkalmazott szokásos berendezések megfelelő kombinációjával technológiailag egyszerűen kivitelezhető. c) Az eljárással nyert forma a hatóanyag tartós és egyenletes adagolását egyszerre biztosítja. d) Az eljárás alapján előállított formával pontosan beállítható az a dózis, mely a terápiás szint szempontjából optimális. e) Az így előállított forma anélkül is biztosítja a tartós és egyenletes leadást, hogy a tároló rétegben a hatóanyag koncentrációját feleslegesen megnövelnénk. (A forma egyenletes hatásának időbeli hatására és a tároló réteg kimerülésének időpontja egybeeshet.) f) Az eljárás szükségtelenné teszi a forrna felületének növelését, megfelelő leadási dózisok érhetők el e nélkül is. g) Az eljárással nyert forma változatlan összetételű szabályozó fólia alkalmazásával is lehetővé teszi ugyanazon hatóanyag különböző dózisú adagolását. h) Az eljárás szerint készített forma képes azonos felületről különböző hatóanyag mennyiséget juttatni a bőrre, miáltal szükségtelenné teszi gyártó berendezések időigényes és költséges átállítását. i) Az eljárással ugyanazon típusú szabályozó fóliát használhatunk különböző hatóanyagok transzdermális formáinak előállításakor. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
