196311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etilén-oxid, propién-oxid blokkpolimerek habgátlókat tartalmazó folyékony gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás ccl'alosporin- vagy penicillinszármazék hatóanyagokat tartalmazó folyékony gyógyászati készítmények elállítására, amelyek habzását etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimcr adagolásával gátoljuk. Azoknak a parentcrális alkalmazásra szánt gyógyászati készítményeknek, amelyek habzásra hajlamosak, nehéz és időveszteséggel járó az előállítása és letöltése. Az alkalmazásra való előkészítés elhúzódó, mivel ki kell várni, amíg a hab összetörik. Az olyan injekciós oldat, amelynek felülete habbal borított, nem használható. Azok a szokásosan alkalmazott habzásgátló anyagok, amelyeket az orálisan adagolt folyékony készítményekben használnak, például a szilikonolaj vagy az oktanol, a parenterális alkalmazásra szolgáló készítményekben toxikológiai szempontból problematikusak. Ezen kívül ezek az anyagok az injekciós oldal zavarossá válását okozhatják. Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy egy etilén-oxid - propilén -oxid blokkpolimcr típusú tenzid nyomokban alkalmazva gyorsan összetöri a habot. Az etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimercket gyengén habzó nyersanyagként alkalmazzák öblítő- és mosószerekben. -Emulgcálószcrként, cmulzióhasító anyagként és lérhálósítószei ként kifejtett tulajdonságaikat is leírták. Az etilén-oxid—propilén-oxid blokkpolimerek habzásgátlóként való alkalmazhatóságát írták le például tisztítási eljárásokban és tisztítószerekben (C. A. 78 86329 és 66 39 077), fermentációs eljárásban (C. A. 101 194 1 76), valamint levélhomogenizátumok készítésénél (C. A. 72 97 932). A fentitől eltérő hatáson alapuló alkalmazást ismertetnek a C. A. 104 10586 szakirodalmi helyen, amely szerint a szóban forgó polimereket különböző peptidoldatokban antiadhéziós szerként használják. Ez utóbbi alkalmazás a fenti blokkpolimerek felületaktív tulajdonságain alapul (nem a habzásgátló tulaj donságukon). A felületaktív szerek gyakran maguk azzal a tulajdonsággal bírnak, hogy stabil habokat képeznek. Ennek a ténynek az alapján nem volt előre várható, hogy az etilén-oxid -propilén-oxid blokkpolimerek alkalmazásával habzásgátló hatás érhető cl gyógyászati készítményekben. A technika állásához tartozó megoldások egyike sem vonatkozik gyógyászati készítményekre, amelyekre az e területen fennálló különleges követelmények (például toxieitás, a habzásgátló anyag tartós hatása, a hatóanyaggal való összeférhetőség, oldhatóság, organoleptikus jellemzők) miatt más szakterületeken bevált eredmények nem vihetők át. A találmány tárgya a fentieknek megfelelően etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimer habzásgátlókat és cefalosporin- vagy penicillinszármazék hatóanyagot tartalmazó folyékony gyógyászati készítmények előállítása, különösen parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállítása. Etilén-oxid-propilén-öxid blokkpolimerként különösen előnyös a polietilén-polipropilén-glikol 1800 (amelyet PPG 1800-ként is jelölnek). Különösen előnyös a parenterális alkalmazásra szolgáló készítményekben való alkalmazás. Á habzásgátlónak ki kell c;égítenie azokat a tisztasági követelményeket, amelyek egyébként a gyógyászati készítményekben alkalmazott segédanyagokra érvényesek. Az etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimcrck elvileg minden folyékony készítmény, különösen a vizes gyógyszerkésztítmények habzásának gátlására alkalmasak. Természetesen a gyógyszereknek az alkalmazott etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimerckkel összeférhetőnek kell lenniük. Megfelelő gyógyszerek a cefalosporinszármazékok, így a Cefprirom (HR 810) 7[2-szin-(metoxi-imino)-2-(amino-tiazol-4-iI)-acctamido|-3-|(2, 3-ciklopcnteno-l -piridinio)-meti!]-ccf-3-cm-4-karboxilát és a penicillinszármazékok, így a prokiin-benzíl-penicillin [2-(dictil-amino)-etil-p-aminobenzoát Penicillin G-vel alkotott vegyülete], A folyékony készítmény 0,00001—0,1 tömeg% etilén-oxid -propilén-oxid blokkpolimcrt, például PPG 1300-at, előnyösen 0,01 -0,0001 tömeg% PPG 1800-al tartalmaz. 1 2 1. példa 1,23 g IIR 810-szulfátnak és 0,22 g vízmentes nátrium-karbonátunk 10 ml vízben való oldásával előállított injekciós készítmény oldás után habos, amely hab kb. 5 percig stabil. Ha az oldást víz helyett 0,0005 %-os vizes polietilén-polipropilén-glikol 1800- b.in végezzük, a hab gyakorlatilag az oldás után azonnal összetörik. Azonos hatás érhető el, ha ekvivakns mennyiségű PPG 1800-af a készítmény egy vagy több szilárd komponensére viszünk fel, például PPG 1800 jelenlétében való kicsapással, a kicsapott szilárd anyag PPG 1800 tartalmú mosófolyadékkal való mosásával, a PPG 1800 oldatnak a szilárd anyagra való permetezésével, majd ezt követő szárítással. A PPG 1800 úgy is kifejti habzásgátló hatását, ha a készítménnyel érintkező csomagolóanyagot (például az injekciós üveget és/vagy annak dugóját) impregnáljuk vele. I. táblázat Készítmény Habslabilitás (a szilárd anyag oldásától az oldatfelületen habmentes zóna megjelenéséig eltelő idő). 1,23 g HR 810 szulfát és 0,22 g Na2C03 10 ml vízben oldva 5 perc 1,23 g HR 810 szulfát és 0,22 g Na2 CO3 10 ml 0,0005 %-os vizes polietilénglikol-poliprojilénglikol 1800-ban ddva 0 perc 2. példa A 300 000 NE/ml-es prokain-benzil-penicillin erős habzása miatt nehezen tölthető le. A habbal megnö-196 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
