196308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-metil-tiazolo [4,5-c]-kinolint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 308 10 reakciót inert oldószer jelenlétében végezzük el. Ezesetben reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre és előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az a) eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a (II) képlctü vegyiilelct a (III) képletű ecetsavnak megfelelő ortoecetsav-(kis szénatomszámú alkil)észter fölöslegével reagáltatjuk, 100 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen az ortoészter forráspontjánál 5—10 °C-kal alacsonyabb hőfokon — és a rendszerből a reakció folyamán képződő alkoholt folyamatosan eltávolítjuk. A reakció végén a rcakcióelegyet szobahőmérsékletre híitjük. A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet a bázis vagy savaddíciós sója alakjában ismert módszerekkel izoláljuk (pl. extrakció, lehűtés, bepárlás vagy szűrés útján). A fenti b) eljárás szerint a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját (előnyösen hidrokloridját) levegő jelenlétében a (V) képletű acetaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen invert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, vagy izopropanolt alkalmazhatunk). A reakciót 20 °C és 160 ”C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az acetaldehidet ekvimoláris mennyiségben vagy kis (5 — 20 %-os) fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígítás és szűrés) izolálhatjuk. A reakcióelegyből az (1) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígítás és szűrés) izolálhatjuk. A fenti c) eljárás szerint a (IV) képletű vegyületet ciklizáljuk. A gyűrüzárat előnyösen inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. klór-benzolt alkalmazhatunk). A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100-180 °C-on hajthatjuk végre. A gyürüzárást előnyösen vízelvonószerek alkalmazásával segíthetjük elő, e célra előnyösen polifoszforsavat alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót polifoszforsav fölöslegében, külön oldószer hozzáadása nélkül, melegítés közben hajtjuk végre. A reakcióelegyből az (I) képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. vizes hígítás, lúgosítás, szerves oldószeres extrakció) nyerhetjük ki. A kapott (I) képletű vegyületet inert szerves oldószerben a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatitag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A savaddíciós sókból az (I) képletű bázist ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk Tel. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (IV) képletü vegyülctek ismertek és a J. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947) közleményben ismertetett eljárással állíthatók elő. A (III) képletű ecetsav és reakcióképes származékai kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek. Az (1) képletű vegyületet és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és iners nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) parenterális (pl. injekciós oldat) vagy rcktális (pl. végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inert, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatin kapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként pl. víz, poliolok, polietilénglikol, szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolok.it. glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. nedvesítő-, diszpergáló-, oldás-, konzerváló-, emulgcálószerekct, színezékeket, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózis nyomás változását előidéző sókat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá az (l) képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tart ilmazhalnak. Az (I) képletű vegyülel napi dózisa tág határokon belül változhat. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy az (I) képletű hatóanyag napi dózisa orális adagolás mellett általában kb. 20- 1000 mg/kg, míg parenterális adagolás esetében általában kb. 5 — 250 mg/kg lehet. Megjegyezzük azonban, hogy az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásainak megfelelően kerül megállapításra. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákbán ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: I, Hatóanyag előállítása 1. példa 17,62 g (0,1 mól) 3-amino-4-merkapto-kino!in és 70 ml ecelsavanhidrid clcgyét előbb lassan forrásig melegítjük, majd másfél órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és erőteljes keverés közben 600 ml 1 %-os sósavoldatot csepegtetünk hozzá. A homogén oldatot nátrium-hidroxíd-oldattal ineglúgosítjuk, majd a kiváló bázist 3 * 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatot derítjük, szárítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
