196307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisole-nitroxynil-sót tartalmazó féregirtó készítmények előállítására
1 196 307 2 A találmány tárgya eljárás féregirtó hatású szerves sót tartalmazó új készítmények előállítására. A levamisole (L - 2,3,5,6 - tetrahidro - 6 - feni! - iniidazo[2,l - hjtiazol) — amelyet mclcgvcrü állatokban bélnematódák és tüdőféreg irtására széles körben alkalmaznak — és a nitroxynil (4-ciano-2-jód-6-nitrofenol vagy más néven 4-hidroxi-3-jód-5-nitro-benzonitril) - amelyet melegvérű állatokban trematóda és bizonyos ncmatóda-parazilák irtására használnak — sót képez. Ez sem új, mivel a levamisole ismerten bázikus természetű és hidroklorid- vagy dihidrogénfoszfát-sója formájában állítják elő és alkalmazzák, a nitroxanil pedig ismerten savas természetű, és egluminnal (N-etil-D-glükaminnal) képezett sójának vizes oldala formájában kapható a kereskedelemben. A levamisole nitroxynil-sója egyesíti a levamisole ncmatóda-cllcncs hatását, pl. Hacmonchus contortus, Ostcrtagia fajok, Trichoslrongylus fajok, pl. Triehoslrongylus axei, Cooperia fajok, például Cooperia oncophora, Nematodirus fajok, pl. Nematodirus fillicolis, Oesaphagostonum fajok, pl. Oesaphagostomum vcnulosum, Strongyíoidcs fajok, pl. Strongyloidcs papillosus, Bunostomum fajok, pl. Bunoslomum trigonocephalum, Chabertia fajok, pl. Chabertia ovina, Trichuris fajok, pl. Trichuris ovis és Dictocaulus fajok, pl. Dictocaulus filaria és Dictocaulus vuviparus, és a nitroxynil trematóda-ellenes hatását, pl. Fasciola hepatica és Fastiola giganlica, és bizonyos nemalódák, pl. Haemonchuscontrortus, Bunostomum fajok, Ocsaphagostoimimfajok cs Parafilari bovicola ellenes hatását. A levamisole nitroxynil-sója belső bélfergek, pl. nematóda és trematóda, a melegvérű állatok, pl szarvasmarha, juh, disznó, kecske, ló és kutya élősködőinek irtására használható. Az alkalmazott dózis a bclfcrcg természetétől, a kezelt állattól és az adagolás módjától függ, de a levamisole nitroxynil-sójának egyetlen 10 — 30 mg között változó, és általában I8 mg só/állat testsúly/kg adagjának beadása általában kielégítő féregirtó hatást eredményez. Az adagolás lehet parenterális, azaz intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció, orális, pl. orális dózisformába, így tablettáben, pilulában, kapszulában vagy folyékony készítmény formájában, takarmány-adalékként, vagy bőrön keresztül történhet, „ráönlhető” dózisformában, előnyösen egy hatásos dózist egyetlen dózisegységben, különösen egyetlen parenterális dózisegységben beadva. A levamisole nitroxynil-sója a nitroxynil és levamisolc sztöchiomclrikus mennyiségeinek vízben vagy egy közömbös oldószerben, például etanolban, vagy a nitroxynil vízoldható sója, például nátrium meglumina (N-metii-D-glükamin)- vagy eglumin-sója és a levamisole vízoldható sója, pl. hidroklorid- vagy dihidrogén-foszfát-sója sztöchiometrikus mennyiségeinek reakciójával állítható elő. A nitroxynil és a levamisole fentebb említeti sói a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok. (Az „ismert módszerek” kifejezés a jelen leírásban a kémiai irodalomban eddig leírt vagy alkalmazott módszereket jelenti.) A 2 516 923 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentés levamisolc-nitroxynil-sót tartalmazó, különböző oldószerekkel készült gyógyászati készítményeket ismertet. A leírásban felsorolt oldószerek között nem említik az izoszorbidokat. A 0 052 962 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés a klavuiinsav, alfa-amino-penicillinek és cefalosporinok vízoldható sóinak stabilizálására vonatkozik glükofurol alkalmazásával. A gliikofurol oldhatóságot növelő hatására nem található utalás. A 4 082 881 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás legfeljebb 3 % szteroidot és adott esetben 3 % vagy több más hatóanyagot is tartalmazó készítmények előállítására vonatkozik izoszorjúdok felhasználásával. A levamisole-nitroxynil-só nem szerepel a hatóanyagok között. A leírásban közölt példákban szteroidok feldolgozását ismertetik, illetve eltérő hatóanyagként csak az ekonazol-nitrátot említik, ennek koncetrációja azonban legfeljebb 0,5 %. Az 527 154 számú ausztrál szabadalmi leírás a tetrnmisolc vagy levamisole és nitroxynil mikrocmulzió formájában való előállítását ismerteti a tetramisole vagy levamisole savaddícíós sójának vizes oldatából kiindulva. Az ismert megoldások nem utalnak a levamisolenilroxynil-só oldatának dimctil-iz.oszorbiddal és/vagy glükofurollal való előállíthatóságának lehetőségére. A következő eljárás a levamisole nitroxynil-sójának előállítását szemlélteti. Eljárón 63,0 g (0,125 mól) nitroxyni!-cglumin-sót 100 ml vízben feloldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben 29,12 g (0,125 mól) levaminsole 100 ml vízzel készült oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 60,2 g, 129 °C-on olvadó levamisolc-nitroxynil-sót kapunk sárga lük formájában. Állatoknak való parenterális adagolás céljára olyan steril injektálható oldat előállítása kívánatos, amely a levamisole-nitroxynil-sót gyógyászatiig elfogadható oldószerben olyan mennyiségben tartalmazza, amely lehetővé teszi a beadni kívánt mennyiség egy dózisban való beadását, és amely oldószert az állat jól tűr. Az ilyen oldatok kívánatosán 5-70 súiy/térfogat %, előnyösen 5- 40 súly/térfogat % levamisole-nitroxynilsót tartalmaznak. A levamisole-nitroxynil-só vízben alig oldódik, és az állatok a szuszpenziók parenterális beadását nehezen viselik cl, még akkor is, ha a szuszpenziók a helyi intoleranciát feltehetően csökkentő adalékokat tartalmaznak. A levamisole-nitroxynil-sóból oldat készítésére alkalmas oldószerek a gyógyászatiig elfogadható alkoholok, pl. benzilaikohol és tetrahidrofurilalkohol; ketonok; észterek, például etil-laktát; amidok, pl. N-(2-hidroxi-eti!)-laktaid; szulfoxidok, pl. dimetilszulfoxid; szulfonok, pl. szulfolán; gyűrűs élcrszármazekok; formaldchid-acctálok, pl. glicerin-formái; szénhidrogének, perfluorozott -zénhidrogének, pl. perfluor-dekalin; glikolok és glikolszármazékok, pl. etilén-glikol, propilén-glikol, etilén-giikol-mono- és dialkil-éterck, propilén-glikol-mono és dialkil-éterek, polipropilén-glikolok, polictilén-glikolok, például 100-600 átlagos molekulasúlyú polictilén-glikolok, polipropilén-glikol-mono- és dialkil-éterek, polietilén-glikol-mono- és dialkil-éterek, pl. dietilén-glikol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
