196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
1 196 305 2 A bejelentés pezsgő anyagpárokkal, az ezeket tartalmazó hisztamin H2-antagonista pezsgő kompozíciókkal és ezek előállításával foglalkozik. Ezeket a kompozíciókat porokként vagy tablettákként szereljük ki, amelyek pezsgéssel oldódnak fel. A hisztamin, ez a fiziológiailag aktív, emlősökben endogén anyag hatását olyan módon fejti ki, hogy kölcsönhatásba lép bizonyos helyekkel, amelyeket receptornak neveznek. A receptorok egyik típusa H,receptorként ismeretes [Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)]. A hisztaminnak ezek által a receptorok által közvetített hatását olyan gyógyszerekkel gátolják, amelyet általában „antihisztamin”-oknak, vagy hisztamin H,-antagonistáknak neveznek; erre közönséges példa a mepiramin. A hisztamin receptorok egy második típusa H2-receptorként ismeretes (Black és munkatársai: Nature, 236, 385 (1972)]. Ezeket a receptorokat a mepiramin nem gátolja, viszont a burimamid gátolja. Azokat az anyagokat, amelyek ezeket a hisztamin H2-receptorokat gátolják, hisztamin H2-antagonistáknak nevezik. Klasszikus hisztamin H2-antagonislaként a cimetidin, famotidin, ranitidin, nizatidin, etintidin, lupitidin, mifentidin, niperotidin, roxatidin, szufotidin, tuvatidin és zaltidin említhetők. Ezek a termékek a gasztroduodenális nyálkahártyák fekélyesedéseinek (nyombélfekély, jóindulatú gyomorfekély, időszakosan visszatérő fekély és műtét utáni gyomorfekély), az emésztési nyelőcsőbetegségek (oesophagitis), nyelöcsövi-, gyomor- vagy nyombélfekélyesedésbői vagy bemaródásokból származó vérzéseknek, és Zollinger-Ellison szindrómáknak a kezelésében használatosak, Azoknál a betegeknél, akiknek időszakosan visszatérő nyombélfekély előzményei vannak, ezeket a gyógyszereket a visszatérés megelőzésére alkalmazzák. A szájon át történő beadásnál a hisztamin H2-antagonistákat tabletta vagy vizes szpszpenzió formájában lehet kiszerelni. így pl. az EP 0 138 540 számú Európa szabadalmi közzétételi irat cimctidin szájon át történő beadásához alkalmas kompozíciókat ismertet, amelyeket úgy szerelnek ki, mint kívánt esetben íz- és illatanyagokkal kiegészített vizes kompozíciókat, hogy a vegyület keserű ízét enyhítsék; ezek a kompozíciók tartalmazhatnak valamilyen savkötő anyagot is, pl. alkálikus jellegű, gyógyászatilag elfogadható anyagokat, vagy más olyan anyagokat, mint pl. kalcium-karbonátot, amelyek a gyomorsavat képesek semlegesíteni. A hisztamin H2-antagonisták szájon át történő beadásához korábban ismert gyógyászati kiszerelésekkel, közöttük az EP 0 138 540 számú Európa szabadalmi közzétételi iratban ismertetett kiszerelésekkel ellentétben a jelen találmány szerinti kompozíciókat nem ilyen módon adjuk be, hanem ezeket közvetlenül („ex tempore”) olyan vizes hordozóba töltjük (pl. ivóvízbe), amelyben ezek pezsegnek, a hisztamin-H2 antagonista vegyület gyors oldódásához vezetve. A jelen találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint a jelen találmány szerinti gyógyászati kompozíció átlátszó oldatot képez, amelyet könnyen lehet ízesíteni és illatosítani, és ez különösen kellemes kiszerelést jelent. A jelen találmány szerinti kompozíciók a tárolás során észlelt különösen jó stabilitással és kiegészítő savlekötő képességgel jellemezhetők. Mivel ezeket térfogati követelmények nem korlátozzák, mint ahogy pl. ez különösen korlátozott a rágható vagy lenyelhető tabletták esetében, a jelen találmány szerinti gyógyászati kompozíciók jelentős mennyiségű savlekötő anyagot tartalmazhatnak, mint pl. alumínium- vagy magnézium-hidroxidot vagy valamilyen alkálifémvagy alkáli földfém-karbonátot vagy bikarbonátot, előnyösen alkálifém-bikarbonátot. Megfigyeltük azonban, hogy amikor a klasszikus tablettakíszereléssel hasonlítjuk össze, a jelen találmány szerinti pezsgő kompozíciók, amelyek valamely alkálifém-bikarbonátot tartalmaznak, nem módosítják a H2-antagenista biológiai hozzáférhetőségét, kiváltják viszont abszorpciójának meggyorsulását. így a jelen találmány szerinti pezsgő forma lehetővé teszi, hogy hatásos plazmaszintet érjünk el sokkal gyorsabban, mint a standard tablettaformánál a biológiai hozzáférhetőség bármilyen, statisztikailag szignifikáns csökkenése nélkül. Abból a célból, hogy összehasonlítsuk a klasszikus tabletták és a jelen találmány szerint készített pezsgő tabletták relatív biológiai hozzáférhetőségét, 800 mg cimetidint tartalmazó adagokat alkalmazunk-, amelyet két külön sorozatban adunk be 12-12 embernek 4 egymást követő napon. Ezek közül az emberek között mindkét nembeliek vannak, átlagos életkoruk 25 év (± 1 év), testtömegük 62 kg (± 3 kg), és a kísérlet előtti vizsgálat alapján vérük nem mutat rendellenességet. 10 napos időközönként az emberek kezelést kapnak klasszikus tablettákkal, illetve pezsgőtablettákkal. A beadás mindkét esetben 19 órakor tötlénik az esti étkezés közepén, ez az étkezés zöldséglevesből, két keménytojásból majonézzel, fejcssalátából és gyümölcssalátából áll. A cimetidint a beteg plazmájából és vizeletéből mérjük nagyteljesítményű folyadékkromatográfiásai. A plazmában, bár a Cma, átlagértékek (amelyek mindkét tablettaforma első és negyedik beadása után megfigyelt plazmaszintcsúcsának jellemzői) közel állnak (ezek csak 3 % és 8 % közti értékben különböznek az 1. napon és 4. napon), az elemzések azt mutatják, hogy a cimetidin plazmasziní átlagértékek (mg/ml), amelyeket a dczscő tabletta első és negyedik beadása után mérünk és az alábbi táblázatban mutatunk be, lényegesen nagyobbak, mint amelyeket a standard tabletta abszorpciója után figyelünk meg. Idő (óra) Standard tabletta Pezsgő tabletta 1. nap 4. nap 1. nap 4. nap 0,25 0,053 0,135 0,1791 1,600 (0,026) (0,09!) (0,242) (0.382) 0,50 0,492 0,312 3,176 2,056 (0,146) (0,148) (0,376) (0.345) 0,75 1,532 0,937 3.088 2,459 (0,515) (0,332) (0,322) (0,224) 1,00 2,071 1,372 3 042 2,312 (0,362) (0,427) (0,248) (0,183) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
