196301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagot és öndiszpergálódásra képes kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására
1 196 301 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagot és vizes közegben öndiszpergálódásra képes, vízben stabilis diszperziót alkotó, biológiailag lebontható, humán- és állatgyógyászati célokra alkalmas amfipatikus kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására. A találmány szerint előállított kombinációk késleltetett, folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyszerek készítésére használhatók fel. A leírásban az „öndiszpergálódó” megjelölésen olyan kopolimereket értünk, amelyek vízhez adva bármely felületaktív anyag vagy más adalék hozzákeverése nélkül stabil diszperziót képeznek. Ebben az összefüggésben a „stabil” kifejezés olyan diszperziókat jelöl, amelyek a kombinációnak folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítménnyé történő formálásához szükséges idő (például 24 óra) alatt számottevő mértekben nem agglomerálódnak vagy nem válnak ki. A 3 773 919 és 3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biológiailag lebontható polimerek - különösen polilaktid és poli(laktid koglikolid) alkalmazását ismerteti nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Bár a szabadalmi leírásokban bizonyos polipeptld-tarlalmú gyógyászati készítményeket is megemlítenek, tapasztalataink szerint az idézett közleményekben megadott, legalább 130 °C-os hőmérsékleten a legtöbb polipeptid-tartalmú készítmény csaknem teljesen lebomlik, ezért az idézett szabadalmi leírásokban közölt technológiák nem alkalmasak megfelelő folyamatos hatóanyaglcadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására. Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint a fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett kopolimerek még akkor sem használhatók fel megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására, ha a polipeptid-tartalmú gyógyászati készítmény bomlásának megakadályozása céljából módosítják a gyógyszerkészílés technológiáját. A hatóanyagleadás ugyanis ténylegesen kétfázisos és nem folyamatos; a hatóanyagleadás kezdeti szakaszában a polipeptid a felületről „kiiúgozódik”, amit hosszabb időn át tartó „holt fázis” követ, amelynek során hatóanyag egyáltalán nem vagy csak nagyon kis mértékben szabadul fel. A polipeptid felszabadulásának fő fázisa csak ezután következik be: a kopolimer mátrix vizet vesz fel, és ennek következtében biológiailag lebomlik. Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint kielégítően folyamatos polipcptid-leadású gyógyászati készítmények állíthatók elő oly módon, hogy a 3 773 919 és 3 887 699. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közeiteknél általában kisebb molekulatőmegű polilaktidot vagy poli(laktid ko-glikolidot) alkalmaznak, és alacsonyabb hőmérsékleten dolgoznak. Az eljárás során azonban továbbra is szükség van szerves oldószerek alkalma-: zására, és ezekkel szemben nagyon sok polipeptid nem mutat megfelelő stabilitást. A 92 918 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek a jelen találmány szerint felhasználtunk megfelelő általános típusú biológiai lebontható amfipatikus kopolimerek folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények komponenseiként. Az idézett európai szabadalmi leírásban ismertetett kopolimerek azonban nem képeznek vízben történő öndiszpergálódás útján stabil diszperziókat, és ezért szerves oldószerek alkalmazására van szükség. A szerves oldószerek - mint már említettük - a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítása során a polipeptidek denaturálódását idézhetik elő. A találmány szerint a folyamatos hatóanyaglcadású hatóanyag/polimcr kombinációk előállításában a magas hőmérséklet, a semlegestől eltérő pH-érték, valamint - vízben oldódó hatóanyagok (például polipeptidek) esetén - a szerves oldószerekkel való érintkezés következtében beálló károsodásokat kívánjuk kiküszöbölni. Azt tapasztaltuk, hogy ha a hatóanyag/kopolimer kombinációk előállításához meghatározott, öndiszpergálódásra képes kopolimereket használunk fel, vagy a hatóanyag/kopolimer keveréket öndiszpergálódásra képes állapotra hozzuk, a fenti károsító tényezők teljes egészükben kiküszöbölhetők. A találmány szerinti eljárásban felhasználható kopolimcrck egy része a szintézis során kialakult formájában már önpergálódó, más része inherens módon még nem öndiszpergálódó, hanem öndiszpergálódó képességét a kombináció előállítása során éri el. Az öndiszpergálódó - vagy a kombináció előállítása során öndiszpergálódóvá tett - kopolimert és kis molekulatömegű, vízben kevéssé oldódó hatóanyagot tartalmazó kombinációkból például késleltetett folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a készítményekben az öndiszpergálódásra képes kopolimerek rendkívül hatékony diszpergálószerekként működnek, és jelenlétükben késleltetett folyamatos hatóanyagleadást biztosító kolloid szuszpenziók készíthetők lipoíil hatóanyagokból. Az öndiszpergálódásra képes kopolimert és hatóanyagot tartalmazó kombinációk, továbbá az emberi vagy állati test meghatározott szerveibe célzottan eljuttatandó gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. Ismeretes, hogy különböző nagyságú részecskék vagy mikrogömböcskék intravénás befecskendezése után a befecskendezett részecskék nagyságától függően a test különböző szerveiben halmozódnak fel [Tomlinson: „Microsphere Delivery Systems for Drug Targeting and Controlled Release”; J. Int. Pharm. Techn. and Prod. Mfr. 4 (3), 49-57. (1983)]. így például az 50 nm-nél kisebb méretű részecskék a máj endolhélium nyílásain áthatolhatnak, majd - adott esetben limfatikus szállítás útján - a lépben, csontvelőben, és esetleg a tumorsejtekben lokalizálódnak. A mintegy 0,1 -2,0 pm méretű részecskék intravénás, intraartériás vagy intraperitoneális beadagolás esetén a véráramból a retikuloendotheliás rendszer makrofágjai által gyorsan kikerülnek, és adott esetben a máj Kupfcr-scjljci lioszómáiban lokalizálódnak. Intravénás adagolás esetében a 7-12 pm-ncl nagyobb részecskéket a tüdő mechanikusan kiszűri, míg a 2 - 12 pm méretű részecskéket egyrészt a tüdő, másrészt a máj és a lép kapilláris hálózata „fogja be”. Intraartériás adagolás esetében a 12 pm-nél nagyobb részecskék az útjukba kerülő első kapillárist eltömhetik. A találmány szerint előállítható hatóanyag/kopolimer kombinációk felhasználásával szabályozott ré5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
