196229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamino-glukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum aglikonjai, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196229 2 1 . bár eredményesen használható bármelyik alifás sav vagy alfa-halogénezett alifás sav, amely a reakció hőmérsékletén képes a kiindulási anyagok kellő mennyiségben való feloldására. Példák az előbbi savakra: a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, trimetil-ecetsav, fluor-ecetsav, klór-ecet - sav, difluor-ecetsav, diklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, pentafluor-propionsav, 2,2,3, 4,4,4-hexafIuor-vajsav, heptafluor-vajsav stb. A találmány egyik foganatosítási módja szerint előnyben részesített oldószerek a rövidszénláncú alifás savak — pl. az ecetsav és a propionsav —, vagy a rövidszénláncú alfa-halogénezett alifás savak — pl. a klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav, difluor-ecetsav, klór-difluor-ecetsav, trifluor-ecetsav és pentafluor-propionsav. Ezen savas oldószerek közül azok, amelyek nagy sav-erősségűek, egyidejűleg képesek hatni oldószerként és erős savként, amely a hidrolitikus reakciót elősegíti, így nincs szükség egy erős sav további hozzáadására a hidrolízis-reakció elősegítésére. Erre a célra különösen hasznosnak bizonyul a trifluor-ecetsav, 75—95% közötti koncentrációban és 60 °C—90 °C közötti hőmérsékleten alkalmazva, mi mellett a reakció időtartama 0,5—8 óra között változik. A leginkább kitüntetett foganatosítási mód szerint 5—10 szénatomos primer és szekunder alkanolokat és szekunder cikloalkanolokat alkalmazunk célszerűen a reakcióelegy oldószeréiként ennek az ellenőrzött savas hidrolízisnek a lefolytatására. Példák az ilyen alkanolokra: 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 3,3-dimetil-l-butanol, 4-metil- 1-pentanol, 3-metil-1-pentanol, 2,2-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-3- -pentanol, 4,4-dimetil-2-pentanol, 5-metil-2-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 5-metil-1-hexanol, 2- -etil-l-hexanol, 2-metil-3-hexanol, 1-oktanol, 2- -oktanol, ciklopentanol, 2-ciklopentil-etanol, 3- -ciklopentil-l-propanol, ciklohexanol, cikloheptanol, ciklooktanol, 2,3-dimetil-ciklohexanol, 4-etil-ciklohexanol, ciklooktil-metanol, 6-metil-5-hepten-2-ol, 1-nonanol, 2-nonanol, 1-dekanol, 2-dekanol és 3-dekanol. A fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanolokra példák a következők: benzílalkohol, m-klór-benzilalkohol, o-fluor-benzilalkohol, m-fluor-benzilalkohol, p-fluor-benzilalkohol, m-metil-benzilalkohol, m-metoxi-benzílalkohol, o-etoxi-benzilalkohol, m-butoxi-benzilalkohol, p-terc. butoxi-benzilalkohol, p-terc.-butil-benzilalkohol, fenetilalkohol, e-klór-fenetilalkohol, m-klór-fenetilalkohol, o-metoxi-fenetilalkohol, m-metoxi-fenetilalkohol, o-propil-fenetilalkohol, e-etoxi-fenetilalkohol, p-fluor-fenetilalkohol, p-bróm-fenetilalkohol, o-propoxi-fenetilalkohol, o-butoxi-fenetilalkohol, l-(p-izopropil-fenil)-etanol, 3-fenil-l-propanol, 2-fenil-l-propanol, 4-fenil-l-butanol és 3-fenil-l-butanol. Ha a szerves protikus oldószert a beta-polihalogénezett rövidszénláncú alkanolok közül választjuk ki, amelyek a reakció hőmérsékletén folyékonyak, előnyben részesítjük az 1—4 szénatomos beta-klór- és/vagy -fluor-alkanolokat. Példák az ilyen beta-polihalogénezett rövidszénláncú alkanolokra: a diklór-etanol, triklór-etanol, diklór-fluoretanol, difluor-klór-etanol, difluor-etanol, trifluor-etanol, l,l,l,3,3,3-hexafluor-2-propanol, 2,2, 3,4,4,4-hexafluor-butanol és a 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanol. Az A 40926 antibiotikum ágiikon előállítására előnyben részesített hidrolízis-körülmények a kővetkezők: az ellenőrzött hidrolízist egy poláris aprotikus oldószer és egy erős ásványi vagy szerves sav keverékével végezzük, korlátozott mennyiségű (0,1—10 tömeg/tömeg%) víz jelenlétében, 40 °C és 100 °C — előnyösen 65 °C és 90 °C — közötti hőmérsékleten, 1—4 óra időtartamon át. Legelőnyösebben a következő körülményeket alkalmazhatjuk: a hidrolizáló elegy dimetil-szulfoxid és 37%-os sósav 8:2—9,5:0,5 arányú elegye; a hőmérséklet kb. 80 °C; a reakcióidő kb. 3 óra. Mint az előbbiekben erre utaltunk, ilyen körülmények között az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikonja és az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon (az AB komplex vagy ennek valamelyik faktora) — amelyek az A 40926 antibiotikum komplex (vagy ennek egyik faktora vagy az ilyen faktorok keveréke) cukor-maradékai részleges hidrolízisének termékei — ugyancsak átalakulnak A 40926 antibiotikum aglikonná. Az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex, ennek egyes faktorai (A, B, Bo és B]) és az A 40926 antibiotikum ágiikon aktív Gram-pozítív baktériumokkal szemben, amelyek számos, széles körben elterjedt fertőző betegségért felelősek. Mivel ezekre a patogénekre fokozódó rezisztencia jellemző a szokásos gyógyászati kezelésekkel szemben, még mindig nagy szükség van arra, hogy új antibiotikumokat állítsunk elő. Az antibakteriális kezeléshez az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex, ennek valamelyik faktora és/vagy az A 40926 antibiotikum ágiikon, valamint ezeknek vagy keverékeiknek nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sói különböző módokon — pl. helyileg vagy parenterálisan — adagolhatók be. Általában 'előnyben részesítjük a parenterális beviteli módot. Az injekciós készítmények olajos vagy vizes hordozókkal elkészített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, és hatásfokozókat tartalmazhatnak, amilyenek a szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szerek. Egy másik megoldás szerint az aktív komponens poralakú'‘lehet, amely az adagolás időpontjában szolgáltatja a kívánt oldatot egy megfelelő vivőanyag, pl. steril víz hozzáadásakor. A beviteli módtól függően ezek a vegyületek különböző adagolási formákban készíthetők ki. Egyes esetekben a találmány szerinti vegyületek enterális bevonattal rendelkező adagolási alakban készíthetők ki, orális bevitel céljából, amint ez a szakember számára ismeretes (I. pl.: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok, p. 1614). Erre kük nősen abban az esetben lehet szükség, ha főként az enterális szakaszban kívánatos az antimikrobiális anyag abszorpciója, tehát annak elváltozás nélkül kell áthaladnia a gyomor-szakaszon. A beviendő aktív komponens mennyisége különböző tényezőktől függ, amilyen a kezelésre szoruló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
