196229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamino-glukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum aglikonjai, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

?

136229

2

— kb. 104 színváltoztató egység/ml az U. urealyticum esetében;

— kb. 104—105 telepképző egység/ml más leveshígításos MIC értékek esetében;

— kb. 104—105 baktérium (folt) a beoltást többpontos inokulátorral végezve (az agar-hígításos MIC értékek esetében) C. difficile, P. acnes, B. fragilis).

Az egyes mikroorganizmusokra vonatkozó néhány MIC értéket a következő I. Táblázatban tüntetünk fel.

I. Táblázat

Törzs

MIC (pg/ml)

A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB ágiikon komplex

1

0,13

0,13

2

0,13

0,25

3

0,13

0,13

4

0,06

0,5

5

0,13

1

6

0,13

0,5

7

0,06

0,5

8

0,25

9

0,25

1

10

0,06

l

11

16

32

12

4

16

13

32

14

128 felett

128

15

64

128 felett

A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil■ágiikon

A faktor

B, Bo és Bi faktor

I

0,06

0,06

2

0,13

0,13

16

0,25

0,25

3

0,06

0,06

4

0,06

0,06

5

0,06

0,06

6

0,13

0,13

7

0,06

0,06

8

0,03

0,03

12

8

8

13

32

32

14

128 felett

128 felett

17

128 felett

128 felett

1. Staph, aureus LI65

2. Staph, aureus LI65 (IQ6 telepképző egység/ml)

3. Staph, epidermidis L147 ATCC 12228 (koaguláz negatív)

4. Strep, pyogenes L49 C203

5. Strep, pneumoniae L44 UC41

6. Strep, faecalis LI49 ATCC 7080

7. Strep, mitis L796 (klinikai izolátum)

8. Clostridium perfringens L290ISS 30543

9. Clostridium difficile L1363 ATCC 9689

10. Propionibacterium acnes L1014 ATCC 6919

11. Bacteroides fragilis L10I0 ATCC 23745

12. Neisseria gonorrhoeae L997 ISM68/126

13. Haemophilus influenzae L 970 b típus ATCC 19418

14. Escherichia coli L47 SKF 12140

15. Mycoplasma gallisepticum L431 S6 Weybridge

16. Staph, haemolyticus L602 (koaguláz negatív)

17. Ureaplasma urealyticum L 1479 (klinikai izolátum)

Azt találtuk, hogy az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex és faktorai különösen aktívak koaguláz negatív Staphylococcusokkal szemben. A különböző klinikai izolátumokból származó S. epidermidis és S. haemolyticus törzsekre vonatkozó MIC értékeket (pg/ml) a következőkben mutatjuk be:

II.Táblázat

Törzs A 40926 antibiotikum

N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex MIC (pg/ml)

S. epidermidis L 393

0,06

S. epidermidis L 408

0,13

S. epidermidis L 410

0,06

S. haemolyticus L 381

0,25

S. haemolyticus L 382

0,13

S. haemolyticus L 383

0,5

S. haemolyticus L 403

0,25

Ezenkívül azt találtuk, hogy az A 40926 antibiotikum N-acilaminog!ukuroni!-aglikon AB komplex MÍG*) (pg/ml) értéke — azaz az a koncentráció, amely 36 koaguláz negatív Staphylococcus klinikai izolátum közül legalább 90% növekedését gátolja — 0,5 pg/ml.

A találmány szerinti vegyületek antimikrobiális aktivitását egérben, kísérleti vérmérgezés esetében is megerősítettük.

A kontroll és a kezelt csoportok 10—10 db, 18—22 g tömegű CD—1 egeret (Charles River) tartalmaztak. Ezeket intraperitoneálisan fertőztük 0,5—0,5 ml baktérium-szuszpenzióval, amelyet úgy állítottunk elő, hogy S. pyogenes C 203 (L49) egy éjszakán át növesztett tenyészetét steril peptonizált sóoldattal hígítottuk. Az inokulumokat úgy állítottuk be, hogy a nem-kezeit állatok 48 órán beül elpusztuljanak a vérmérgezésben. A megvizsgálandó vegyületeket közvetlenül a fertőzés után szubkután adagoltuk be. A hetedik napon, Spearman és Kárber módszerével (D. J. Finney: Statistical Methods in Biological Assay, Griffin, p. 524, 1952) az egyes dózisokhoz tartozó túlélő állatok százalékos mennyisége alapján kiszámítottuk az EDjo értékeket (mg/kg-ban).

Ilyen körülmények között az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex, ill. az A 40926 antibiotikum ágiikon EDjo értéke 0,54 ill. 6,2 mg/kg.

Az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronií-aglikon AB komplex, ennek faktorai és az A 40926 antibiotikum ágiikon savas és bázisos csoportokat tartalmaz és szerves, ill. szervetlen ellenionokkal a szokásos eljárások keretében sókat képez.

A találmány szerinti vegyületek jellegzetes és megfelelő savaddíciós sói a szokásos reakciókkal állíthatók elő, szerves, ill. szervetlen savakkal, amilyenek pl. a következők: sósav, hidrogénbro-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5