196229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamino-glukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum aglikonjai, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196229 2 1 -portokat mutatja (ppm-ben) 270 MHz-en, DMSO—dé (hexadeuterodimetilszulfoxid) és CF3COOH elegyében felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva (delta, ppm): 2,51, s (DMSO—d5); 2,50, s (NCH,); 2,88, m (Z2); 3,33, m (Z’2); 4,10, m (X6); 4,34, d (X5); 4,43, d (X7); 4,93, m (X2); 5,04, s (4F); 5,09, s (Z6); 5,54, d (X4); 5,75, s (4B); 6,05, d (X3); 7,76, s (6B); 6,3—8,4 (aromás és peptid-NH-k) D) retenciós idő (Rt) 0,59 a teikoplanin A2 2 komponenshez viszonyítva (R, = 20,3 perc) az elemzést fordított fázisú HPLC-vd a következő körülmények között végezve: oszlop: Ultrasphere ODS (5 pm/Altex/Beckman) 4,6 mm (belső átmérő) x 250 mm elő-oszlop: Brownlee Labs RP 18 (5 pm) A eíuálószer: CHjCN 10% Nal-LPO-i-FLO (2,5 g/1) 90% pH 6,0-ra beállítva eíuálószer: CHjCN 70% NaH2P04H20 (2,5 g/1) 30% pH 6,0-ra beállítva eluálás: lineáris grádiens (5%—60% B eíuálószer A eluálószerben), 40 perc alatt áramlási sebesség: 1,8 ml/perc UV detektor: 254 nm belső standard: teikoplanin A2 2 komponens (Gruppo Lepetit S. p. A.) Ugyanilyen körülmények között az L 17054 antibiotikumhoz (Gruppo Lepetit, 119575 sz. európai szabadalmi bejelentés) viszonyított retenciós idő 1,42. E) molekulatömeg FAB—MS-sel meghatározva kb. 1211 F) sóképzésre képes sav-csoportok G) sóképzésre képes amino-funkció H) a maghoz nem kapcsolódik mannóz-egység, valamint addícíós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy — az A 40926 antibiotikum komplexet, A 40926 antibiotikum AB komplexet, A 40926 antibiotikum A faktort, A 40926 antibiotikum B faktort, A 40926 antibiotikum Bo faktort, A 40926 antibiotikum PA faktort, A 40926 antibiotikum PB faktort ellenőrzött savas hidrolízisnek vetjük alá egy erős savval, megfelelő szerves oldószerben, korlátozott mennyiségű (0,1—10 tömeg/tömeg%) víz jelenlétében; — ha a végtermékek keverékéhez jutunk, kívánt esetben ezeket kromatográfiás eljárással választjuk szét. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció hőmérsékletét 4 °C és 80 °C között tartjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként hidrogénhalogenideket, foszforsavakat, kénsavat vagy halogén-ecetsavakat alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként sósavat alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1—4 szénatomos alkil-szulfoxidot, 1—4 szénatomos alkil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy hasonló oldószereket alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist dimetil-szulfoxid és tömény sósav 8:2—9,5:0,5 arányú keverékével, 40 °C—80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamínogiukuroní!-ágiikon komplex vagy egy faktora előállítására, azzal jellemezve, hogy az A 40926 antibiotikum komplexet, A 40926 antibiotikum AB komplexet, A 40926 antibiotikum A faktort, A 40926 antibiotikum B faktort, A 40926 antibiotikum Bo faktort, A 40926 antibiotikum PA faktort, A 40926 antibiotikum PB faktort ellenőrzött savas hidrolízisnek vetjük alá 9:1— 9,5:0,5 arányú dimetil-szulfoxid — 37 tömeg%-ós sósav eleggyel, kb. 65 °C hőmérsékleten, kb, 5 órán át, és kívánt esetben kromatográfiás eljárással szétválasztjuk az A 40926 antibiotikum M-acilaminoglukuronil-aglikon A faktort és az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuroni!-aglikon B faktort. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A 40926 antibiotikum ágiikon előállítására, azzal jellemezve, hogy az Á 40926 antibiotikum komplexet vagy valamely faktorát, az A 40926 antibiotikum AB komplexet, az A 40926 antibiotikum A faktort, A 40926 antibiotikum B faktort, A 40926 antibiotikum PA faktort, A 40926 antibiotikum PB faktort, A 40926 antibiotikum B0 faktort, A 40926 anibiotikum mannozil-aglikont vagy az A 40926 anibiotikum N-aciiaminoglukuronil-agiikont — az AB komplexet vagy valamelyik faktorát — ellenőrzött savas hidrolízisnek vetjük alá (a) egy szerves protikus oldószer jelenlétében, amilyenek a reakció hőmérsékletén folyékony alifás és alfa-halogénezett alifás savak, a reakció hőmérsékletén folyékony, vízzel kissé elegyedő alifás és cikloalifás alkanolok, a reakció hőmérsékletén f rlyékony, vízzel kissé elegyedő fenil-helyettesitett rövidszéni áncú alkanolok — ahol a fenilcsoport kívánt esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 széna qmos alkoxi- vagy halogén-helyettesítőt tartaln azhat —, és a reakció hőmérsékletén folyékony b'ta-polihalogénezett rövidszénláncú alkanolok, (b) egy, az oldószerrel kompatíbilis oldószerrel, amilyenek az erős ásványi savak, erős szerves savak, és az erős savas kationcserélő gyanták, hidrogén alakban, (c) kb. 20 °C és kb. 100 °C közötti reakció-hőmérsékleten, 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az A 40926 antibiotikum ágiikon előállítására azzal jellemezve, hogy az A 40926 antibiotikum komplexet, A 40926 antibiotikum AB komplexet, A 40926 antibiotikum A faktort, A 40926 antibiotikum B faktort, A 40926 antibiotikum Bo faktort, A 40926 amtibiotiku n PA faktort, A 40926 antibiotikum PB faktort, A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil ágiikon AB komplexet vagy valamely faktorát, vagy az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont ellenőrzött savas hidrolízisnek vetjük alá 8:2— 9,5:0,5 dh ,etil-szí'.lfoxid:37 tömeg%-os sósav eleggyel, kb, 80 °C hőmérsékleten. 10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben ada ékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24 27 rajz
