196228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17046 antibiotikum észter származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196228 2 A találmány tárgya eljárás az L 17046 antibiotikumnak nevezett antibiotikus anyagnak a karboxil-csoport észterezésével előállított új (I) általános képletű észter-származékai, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására. E képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, (1—3 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, halogén-(l—4 szénatomos)-alkil-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-, a benzolgyűrűben 1—4 szénatomos al élcsoporttal helyettesített fenil-(l— 4 szénatomos)-alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy (2—5 szénatomos) alkanoil-oxi-karbonil-csoport, A és M jelentése hidrogénatom, és B jelentése N-acetil-béta-D-glukózaminil-csoport, azzal a feltétellel, hogy alkilészterek esetében en'nek az alkilláncnak a proximális szénatomja nem lehet tercier szénatom. A leírásban használt „alkil” megjelölés egyenes és elágazó szénhidrogén csoportokra egyaránt vonatkozik, és például metil-, etil-, propil-, 1-metiletil-, butil-, 1-metil-propil-, vagy 1,1-dimetil-etilcsoportot jelent. A „halogén-(l,4 szénatomos)-alkil” megjelölés olyan monohalogénezett alkilcsoportot jelent, amelyben a halogénatom klór-, fluor- vagy bóratom. A fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport például benzil-, m-metil-benzil-, p-terc-butil-benzil-, fen-etil-, 4-fenil-l-butil-, 3-fenil-l-butil stb. csoport. Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók át. Általában előnyben részesítjük a só alakot, nagyobb stabilitása miatt, amelynek következtében könnyebben tárolható. Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes és megfelelő savaddíciós sói azokat a sókat jelentik, amelyeket a szokásos reakcióban szerves és szervetlen savakkal képezhetünk. Ilyen savak pl. a következők: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maíeinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metán-szulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A találmány szerinti, szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületeknek a megfelelő savaddíciós sókká való átalakítása és a megfordított művelet — vagyis egy találmány szerinti vegyület savaddíciós sójának a nem-só vagy szabad amino-alakká való átalakítása — a szakember tudásához tartozik és az első művelet a találmány oltalmi körének részét is képezi. Tekintettel arra, hogy az (1) általános képletű vegyületek és sóik tulajdonságai hasonlók, a jelen leírásban az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitására vonatkozóan mondottak érvényesek a gyógyászati szempontból elfogadható sókra is és viszont. A találmány szerinti vegyületek félszintetikus antibakteriális ágensekként vagy az ilyen anyagok közti termékeiként használhatók fel. Ezek a i.ukopeplid típusú L 17046 antibiotikum szár mázéi ai. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek ?szter származékok, amelyeket az L 17046 antibiotikum, az N-védett L 17046 antibiotikum vagy az N-védett L 17046 antibiotikum észterek karboxil-.soportjának észterezésével állíthatunk elő Valamennyi ilyen vegyület mutat antimikrobíális aktiv fást, az N-védett L 17046 antibiotikum és az N-védí.t L 17046 antibiotikum észter származékok azon fin főként közti termékként alkalmazhatók az an mikrobiálisan aktív L 17046 antibiotikum észtéi :k előállításához. Az L r:46 antibiotikum az 1 195 754 sz. európai szabadalom szerinti eljárás alkalmazásával a teikoplam > — egy másik ismert antibiotikum — ellenőrzött hidrolízisével állítható elő. A teikoplanint a 4 23) 751 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadaln i leírás ismerteti. A teikoplanin a korábban teichcmicinnek nevezett antibiotikum nemzetközi szabad neve (INN). Ez az anyag az Actionplanes teicomyceticus nov. sp. ATCC 31121 törzs tenyésztésével állítható elő olyan táptalajban, amely asszimilálható szén- és nitrogénforrást és szervetlen sókat tartalmaz (1. a 4 239 751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az említett leírás szerinti eljárás során egy teichomicin Ai, A2 és Aj komponenseket tartalmazó antibiotikum komplex nyerhető ki az elkülönített fermentléből oly módon, hogy ezt megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és azt az extrahaló oldószerből ismert módon kicsapjuk az antib otikumokat. A teichomicin A2-t, amely az elkülönített antibiotikum komplex legnagyobb mennyiségben jelenlevő faktora, ezt követően SephadexR- en végzett oszlopkromatográfiával választjuk el a többi faktortól. A 2121401 sz. közzétett brit szabadalmi bejelent-'-soen leírják, hogy a teichomicin A2 antibiotikum ténylegesen öt, egymáshoz nagyon hasonló, együtt képződő fő komponens keveréke. Az újabb szerkezeti vizsgálatok eredményei szerint a teikoplanin A2 (a korábbi teichomicin A2) 1, 2, 3, 4 és 5 jelű fő komponensei az előbbi (I) szerlezeti képlettel ábrázolhatok, amelyben R és Rí jelentése hidrogénatom, A jelentése N-(l—10 szénatomos)-alifás acil-béta-D-glukozaminil-csoport, 3 jelentése N-acetil-béta-D-glukozaminilcsoport és vl jelentése alfa-D-mannozil-csoport. Mindezek a cukor-maradékok 0-glukozid kötésekkel kapcsolódnak a teikoplanin maghoz. Jellegzetes és kitüntetett példák az 1—10 szénatomos telített alifás acil csoportokra a következők: n-dekanoil-, 8-metil-nonanoil-, Z-4-decenoil-, 8-metil-dékanoil- és 9-metil-dekanoil-csoport. Ezenkívül megállapították, hogy a teikoplanin, annak egy tiszta komponense vagy az említett komponens k bármely arányú elegye egy vagy két cukor maradék szelektív hidrolízise segítségével egy-egy további antibiotikummá alakítható át. Ezeknek a termékeknek a neve: L 17054 antibiotikum és L 17046 antibiotikum. Az L 17054 antibiotikum olyan előbbi (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben A, R és F. jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 2
