196227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus, vazopresszin antagonista peptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196227 2 1 V különböző oligopeptidek folyadékfázisú vagy hordozót alkalmazó reakciókkal is felépíthetők, és a reakciósorozat utolsó lépéseként kondenzálják őket, hogy a dimerkapto-intermediereket kapják. A gyanta hordozós reakciólépések előnyös sorrendben kényelmesen végrehajthatók egy Beckman 990-B peptid szintetizátorban anélkül, hogy minden intermedier pepiidet el kellene választanunk. Az eljárás részleteit a kiviteli példákban ismertetjük. Az oldatban történő vagy enzimatikus reakciókat az irodalomból ismert körülmények között hajthatjuk végre. A különböző aminosavak, melyeket egymás után kapcsolunk a gyantához kötött lánchoz, a peptidkémiában ismert módon védettek. Például a Boc védőcsoportot különösen az a-helyzetben lévő amino-csoport védelmére; a megfelelően szubsztituált benzil-csoportot a Pmp és a Cys egységekben lévő merkapto-csoportok védelmére; a tozil-csoportot az Arg egység védelmére, míg egy megfelelően szubsztituált karbobenzoxi-csoportot (Z) a Tyr vagy Lys egység védelmére alkalmazhatjuk. Védőcsoportként előnyösen olyan csoportokat alkalmazhatunk, melyek könnyen eltávolíthatók; például a terc-butoxi-karbonil-csoportot savas kezeléssel, a benzil- vagy a karbobenzoxi-csoport nátrium/folyékony ammóniával való kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel hasítható le, amikor is a védőcsoport eltávolításának körülményei nem eredményezik a peptid más részeinek, például a diszulfid-kötés sérülését is. Példaként más védőcsoportokra említhetjük, hogy egy aminosav vagy oligopeptid amino-csoportját általában egy acil-csoporttal, például formil-, trifluoro-acetil-, ftaloil-, p-toluol-szulfonil- vagy o-nitro-fenil-szulfonil-csoporttal, egy benziloxi-karbonil-csoporttal, például benziloxi-karbonil-, o-bróm-benziloxi-karbonil-, p-bróm-benziloxi-karbonil-, o- vagy p-klór-benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil- vagy p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoporttal; egy alifás oxikarbonil-csoporttal, például triklór-etoxi-karbonil-, t-amiloxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy diizopropil-metoxi-karbonil-csoporttal; vagy egy aralkil-oxi-karbonil-csoporttal, például 2-fenil-izopropoxi-karbonil-, 2-tolil-izopropoxi-karbonil- vagy 2-p-difenil-izopropoxi-karboniI-csoporttalvédhetjük. Az amino-csoportokat úgy is blokkolhatjuk, hogy egy 1,3-diketonnal, például benzoil-acetonnal vagy acetíl-acetonnal reagáltatjuk őket, és így az enamin formát kapjuk. A karboxil-csoportok aminképzéssel, hidrazidképzéssel vagy észterezéssel védhetők. Az amid-csoportot szükség esetén egy 3,4-dimetoxi-benzilvagy bisz-(p-metoxi-fenil)-metil-csoporttal védhetjük. A hidrazid-csoport egy benziloxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, trifluoro-acetil-, t-butoxi-karbönil-, tritil- vagy 2-p-difenil-izopropoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált. Az észter csoport egy alkanollal, például metanollal, etanollal, t-butanollal vagy ciano-metil-alkohollal vagy egy aralkanollal, például benzil-alkohollal, p-bróm-benzilalkohollal, p-kiórbenzil-alkohollal, p-metoxi-benzilalkohollal, p-nitro-benzilalkohollal, 2,6-diklór-benzilalkohollal, benzhidril-alkohollal, benzoil-metil-alkohollal, p-bróm-benzoil-metil-alkohollal vagy p-klór-benzoil-metil-alkohollal vagy egy fenollal, például 2,4,6-triklór-fenollal, 2,4,5-triklór- 4-fenollal, pentaklór-fenollal, p-nitro-fenollal vagy 2,4-dinitro-fenollal; vagy egy tiofenollal, mint például a tiofenol vagy p-nitro-tiofenol szubsztituált. A tirozin hidroxil-csoportját adott esetben észterezéssel vagy éterezéssel védjük. Észterezés esetén a védett csoport például egy O-acetil-, O-benzoil-, O-benziloxi-karbonil- vagy O-etoxi-karbonil-csoport. Éterezés esetén a védett csoport például egy O-benzil-, O-tetrahidro-piranil- vagy O-í-butil-csoport lehet. A guanidino-csoport amino-csoportját az argininben sóképzéssel, nitro-, tozil-, benziloxi-karbonilvagy mezitilén-2-szulfonil-csoporttal védhetjük. Azonban nem szükséges mindig védeni a guanidinocsoportot. A védett lineáris peptid intermediert a hordozó gyanta mátrixról például alkoholos oldószerben oldott ammóniával hasíthatjuk le, majd a védőcsoportok eltávolítására például nátriumot használhatunk folyékony ammóniában. Ez az eljárás a lineáris oktapeptid amid-származékát eredményezi. Előnyösebben a két lépést összevonhatjuk úgy, hogy a gyanta hordozón lévő peptidet vízmentes hidrogén-fluoriddal kezeljük egy megfelelő, az irodalomból ismert kation megkötő anyag, például anizol jelenlétében, így a (II) általános képletű oktapeptid intermediert kapjuk dimerkaptán formában, jó kitermeléssel. A találmány szerinti vegyületek nagy vazopreszszin-antagonista hatással rendelkeznek. A vazopresszinről ismeretes, hogy elősegíti a vese antidiuretikus mechanízmusú működését. Amikor ezeknek a vegyüíeteknek a hatása a természetes antidiuretikus hormon (ADH) hatását antagonizálja, a test vizet választ ki a veséhez tartozó (renális) csatorna terminális részeinek megnövekedett áteresztőképessége következtében. Véleményünk szerint ez a folyamat bizonyos renális epiteliális sejtek plazma membránján elhelyezkedő vazopresszin receptorok (V2-receptorok) működésének következménye. A találmány szerinti ADH antagonista vegyületek legemlítésreméltóbb farmakodinamikai hatása, hogy inkább víz-diuretikusak, mint nátriuretikusak, mint például a tiazid. A találmány szerinti vegyületek olyan betegeknek adhatók, akik nem megfelelő antidiuretikus hormonkiválasztásban (SIADH) vagy nemkívánatos ödémás megbetegedésekben szenvednek. A találmány szerinti vegyületek a következő klinikai szimptómák esetén alkalmazhatók: magas vérnyomás, májcirozis, vértolulásos szívbetegség vagy bármely traumatikus állapot olyan komponensének kezelésére, mely olyan komoly károsodás vagy betegség eredménye, amelyben a VSP-közvetített receptor helyeken a természetes vazopresszin agonizmusa befolyásoló faktor. A vazopresszin-receptor helyek második csoportja a vaszkuláris presszor helyek (Vi receptorok), melyek magában a kardiovaszkuláris rendszerben hel) jzkednek el. Például az I. táblázat 5. vegyületét Deckes módszerével vizsgálták (4.357.255. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) patkányok vazopresszin indukálta vazokonstrikciója meggátlására in vitro (pA2: 8,40) és in vivo (pA2: 7,71) állapotban. A V2 receptor helyeken fellépő antagonizmus vazodilációt eredményez, aminek a végkövetkezménye magas vérnyomás ellenes hatás. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
