196226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antiamnéziás hatású, tripeptid származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196226 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, A-X-Y-Gly-B (I) új, a központi idegrendszerre ható, antiamnéziás hatású tripeptid-származékok — ahol A hidrogénatomot, vagy egy Boc-, Z- vagy Fmoc-védőcsoportot, X GABA-L-Pro-csoportot, és ekkor Y L-Leucsoportot, B pedig amino-csoportot jelent, vagy X jelentése D-Pip-csoport, és ekkor Y L-Leu- vagy L-Val-csoportot, B pedig aminovagy metoxi-csoportot jelent, vagy X jelentése L-Pip-csoport, és ekkor Y D- vagy L-Ile-csoportot és B amino-csoportot jelent, vagy X jelentése HPco-csoport, és ekkor Y L-Leu-csoportöt, B pedig amino- vagy metoxi-csoportot jelent, vagy X jelentése D-Pro-csoport, és ekkor Y D-Leu vagy L-Leu-csoportot, B pedig metilvagy metoxi-csoportot jelent, vagy X jelentése L-Pro-csoport, és ekkor Y D-Val-, L-Ile vagy L-Leu-csoportot, B pedig metil-, amino- vagy metoxi-csoportot jelent, de Y L-Leu-jelentése esetén B csak metil-csoport lehet, vagy X jelentése L-Glp-csoport, és ekkor Y L-Leu- vagy D-Ile-csoportot, B pedig metilvagy amino-csoportot jelent —, valamint a hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes [Proc. Nat. Acad. Sei. USA 68, 1428. (1971)], hogy a hipofízis hátsó lebenyének ismert peptidhormönja, az oxitocin a hipotalamuszból származó mikroszóma preparátummal kezelve két részre hasad : a cisztin-gyűrűt tartalmazó úgynevezett „tocin-savra” és a Pro-Leu-Gly-NLL képletű C-terminális tripeptid-aminra. Ezen utóbbi anyag a melanotropin felszabadulását gátló hatással rendelkezik, ezért a szakirodalomban MIF betűszóval (melanotropin inhibiting factor) jelölik. Feltehetőleg ez a tripeptid-amid a melanotropint felszabadító hormon gátló hormonja. Hasonló aktivitással rendelkező Pro-His-Phe- Arg-Gly-NHí képletű pentapeptid-amidot izoláltak egy évvel később a hipotalamuszból [Biochem. Biophys. Res. Commun., 47, 1420. (1972)]. Ezt az anyagot az MSH-RIH betűszóval jelölik. (Melanocyte Stimulating Hormone Release Inhibiting Hormone. Bár a szakirodalom nem teljesen következetes ezen betűszavak használata terén, mi a leírásban a fenti értelemben használjuk azokat.) A MIF az oxitocinból keletkezik, de nem a peptid metabolizmusának útján. A MIF biológiai hatását illetően a szakirodalom nem egységes. Kimutatták [Pharmacol. Biochem. Behav., 8, 93. (1978)], hogy a MIF egérben csökkenti a puromycin {6-dimetil-amino-9-[3-(p-metoxi-L-/f-fenil-alanil-amino)-3-dezoxi-/?-D-ribofuranozil]-purin} által okozott amnéziát. Később azt is közölték [Kovács és Telegdy, Proceeding of the Symposium on Integrative Neurohumoral Mechanism. 1982. Szerkesztette E. Endrőczi, Budapest], hogy a MIF részlegesen normalizálja az elektrokonvulzív sokk által indukált retrográd amnéziát patkányban. Az amnéziás állapot kezelésére a gyakorlat számára fontosnak tűnt olyan MIF-analógok kifejlesztése, amelyek elérik, vagy túlszárnyalják antiamnéziás hatásukban a MIF hatását. A szintézis kidolgozása azért is fontos volt, mert csak így látszott lehetségesnek a hatóanyagból a gyakorlat számára szükséges mennyiségek biztosítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű tripeptid-származékok kedvezőbb farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, mint a MIF. Közülük több hatáserősségben felülmúlja a természetes eredetű alap molekulát. A találmány szerint az (I) általános képletű tripeptid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) B helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékok — ahol A, X és Y jelentése a fentiekben megadott — előállítására a szilárd fázisú szintézisek szabályai szerint valamely klórmetilezett gyantával egy (II) általános képletű A’-Gly-OH (II) védett glicin-származékot reagáltatunk — ahol A’ jelentése megegyezik a fentiekben megadott, hidrogénatomtól eltérő jelentésével —, majd az így kapott származékot a védőcsoport eltávolítása után az (I) általános képletnek megfelelő további aminosavakkal reagáltatjuk a szilárd fázisú szintézis szabályai szerint, és az így kapott A ’ -X-Y-Gly-O-Rez (IX) általános képletű védett tripeptid-gyanta-származékot — ahol A’, X és Y jelentése a fentiekben megadott és Réz a gyanta maradékot jelenti — ammóniával reagáltatjuk, majd a keletkezett, és B helyén amino-csoportot, A helyén valamely A’ csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékról — ahol A’, X és Y jelentése a fentiekben megadott — kívánt esetben eltávolítjuk az À’ védőcsoportot, vagy b) B helyén amino- vagy metoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékok — ahol A, X és Y jelentése a fentiekben megadott — előállítására egy (X) általános képletű A’-Y-Gly-0-CH3 (X) védett dipeptid-metilésztert — ahol A’ és Y jelentése a. fentiekben megadott — az A’ védőcsoport eltávolítása után egy (VIII) általános képletű A’-X-OH (VIII) védett arninosav — ahol A’ és X jelentése a fentiekben megadott — aktív észterével vagy vegyes anhidridjév el reagáltatjuk, majd a kapott, és A helyén A’ védőcsoportot, B helyén metoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékról — ahol X és Y jelentése a fentiekben megadott — kívánt esetben az A’ védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy ammóniával kezelve B helyén amino-csoportot tartalmazó származékokká f’.akítjuk, vagy c) B helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékok — ahol A, X és Y jelentése a fentiekben megadott — előállítására egy (XII ) általános képletű A’-X-Y-OH (XII) védett dipeptid — ahol A’, X és Y jelentése a fentiekben megadott — vegyes anhidridjét reagáltatjuk 1-amino-propán-2-onnal, 2
