196225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolidon-acetamid származék, valamint ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196225 2 2. Előállítás 2-(Metü-propii)-3-(karbamoil-metil)-/?"hidroxi--2-(l-meííI-etil)-4~oxo~l-imidazolidin-butanoát előállítása. I. 91 g (0,01 mól) glicil-glicin-amid-acetátnak és 0,72 g (0,01 mól) izobutiraldehidnek 40 ml metanolban készített oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 30 ml izopropanolban, majd 0,106 g nátrium-karbcnáttal, 1,8 g (0,0115 mól) 2-(metil-propil)-3,4-epoxi-butanoáttal és 2 csepp vízzel kezeljük. A kapott reakcióelegyet 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metán/metanol 9:1 elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet (0,48 g) két diasztereomer izomer elegyeként kapjuk. 1. példa 2-(4-Hidroxí-2-oxo-l-pirrolidon-acetamido)-acetamid előállítása II, 8 g (34,3 mól) 2-(metil-propil)-3-(karbamoil-metil)-/?-hidroxi-2-( 1 -metil-etil)-4-oxo-1 -imidazolidin-butanoátnak 90 ml dimetil-formamidban és 10 ml vízben készített oldatát visszafolyatás közben (külső hőmérséklet 130 °C) enyhén forraljuk 24 órán át. A kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot felvesszük 40 ml etanolban és 30 percig 0°C hőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot összegyűjtjük és etanol/izopropanol 1:1 eíegyéből kristályosítjuk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, op.: 158—160 °C. Tömegspektrurn (E. I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 197 (M. + —H2O), 180. ÍR spektrum (meleg olaj): Amax 3420, 3320, 3220, 1680, 1655 és 1630 cm“1. 2. példa 2-{4-Hídroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítása Etil-4--hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetátnak (0,5 g) és glicin-amidnak (0,6 g) az elegyét 80 °C hőmérsékleten 4 órán át nitrogén légkörben keverjük, í-ehűlés után a reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metán/ metanol 7:3 elegyét alkalmazva. így 250 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa 2-(4-Hidroxi-2-oxo-l -pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítása 4-Hidroxi-2-cxo-l-pirrolidin-ecetsavnak (1 g) és glicin-amidnak (7C0 g) dimetil-formamidban (20 ml) készített elegyéhez jághűtés közben egyszerre hozzáadunk dieiklohexií-karbodiimidet (1,3 g). A kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben (20 ml) szuszpendáljuk és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanollai trituráljuk és igy a cím szerinti vegyületet (700 mg) kapjuk. 4. példa Tabletta előállítása Egy tabletta összetétele: 2-(HLdroxi-2-oxo-l-pirrolidon-acetamidoj-acetamid 100 mg laktóz 100 mg búzakeményítő 80 mg taikum 11,5 mg szilícium-dioxid 4 mg magnézium-sztearát 2,5 mg zselatin 2,0 mg 1000 tabletta előállításához 100 g hatóanyagot összekeverünk 100 g laktózzal és 70 g búzakeményítővel. A keveréket megnedvesítjük vizes zselatinoldattal, majd granuláljuk és szárítjuk. A granulátumokat összekeverjük 10 g búzakeményítővel, 11,5 g talkummal, 4,0 g szilícium-dioxiddal és 2,5 g magnézium-sztearáttal, majd a keveréket 300 mg súlyú tablettákká sajtoljuk, amelyeknek a hatóanyagtartalma 100 mg. A kapott tablettákat különböző alakúra képezhetjük ki, elláthatjuk vájatokkal a kisebb mennyiségben történő adagolás céljából. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (2) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése !—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — vízzel reagáltatunk és a kapott terméket intramolekulárisan ciklizáljuk, vagy b) valamely (6) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — glicin-amiddal vagy ennek prekurzorával reagáltati nk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-(4-hidroxi- 2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(metil-propil)-3- -(karbamoil-metil)-/J-hidroxi-2-(l-metil-etil)-4-oxo-1- imidazolidin-butanoátot vízzel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ciklizáljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-(4-hidroxi-2- oxo-1 -pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidin-ecetsavat glicin-amiddal reagáltatjuk. 4. Eljárás nootróp hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítményekké alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 lap képletekkel 5
