196222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3',5'-diacil-2'-dezoxi-uridinek előállítására
196222 2 I A találmány tárgya eljárás az új (IV) általános képletű 5-szubsztituáIt-3 ', 5'-diacil-2'-dezoxi-uridinek előállítására — a képletben R 2—5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, és X és Y jelentése azonos, és 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoiicsoportot vagy furanoilcsoportot jelentenek. A (IV) általános képletű vegytiletek új anyagok, és gyógyhatású — elsősorban vírusellenes aktivitással rendelkező — 2' -dezoxi-uridin-származékok előállításában kiindulási anyagokként használhatók fel. A (IV) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló 5-szu£sztituáIt-2 ' -dezoxi-uridinek előállítását többek köáött a J. Am. Chem. Soc. 83, 4066 (1961), Coil. Chem. Commun. 30, 2960 (1965), Coll, of Czech. Chem. Commun. 37, 4022 (1972) közlemény és a 7652 M sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű 5-szubsztituált-3 ', 5 ' -diaciI-2 '-klór-2 ' - dezoxi-uridineket — a képletben R, X és Y jelentése a fenti — azo-bisz-izobutironitril katalizátor jelenlétében tributil-ón-hidriddel kezeljük. A reakció során a (III) általános képletű vegyületek reduktív dehalogéneződés révén (IV) általános képletű vegyületekké alakulnak. Egy előnyös megoldás szerint a (III) általános képletű vegyületek reduktív dehalogéneződését fémjodidok vagy szerves fémjodidok, így cink-jodid, kadmium-jodid vagy — különösen előnyösen — tributil-ón-jodid jelenlétében végezzük. Ebben az esetben az előzőnél lényegesen kisebb mennyiségű tributil-ón-hidrid redukálószerre van szükség, és csökken a melléktermék-képződés veszélye. A tributil-ón-hidrid redukálószer mennyiségének csökkentése a nyilvánvaló gazdasági előnyökön kívül azzal a további előnnyel is jár, hogy a redukálószer fölöslegét nem szükséges hosszadalmas kromatográfiás műveletekkel eltávolítani a kapott termékből. A reduktív dehalogénezést a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerekben, előnyösen szénhidrogénekben vagy magasabb forráspontú éterekben, így dioxánban végezzük 50—150 °C hőmérsékleten. A reakció viszonylag rövid idő (10 perc—2 óra) alatt lezajlik, és a (IV) általános képletű vegyületek jó hozammal képződnek. Kívánt esetben a (IV) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc. 29, 558 (1964) vagy Coll. of Czech. Chem. Commun. 37, 4022 (1972) közleményekben leírt eljárással állíthatjuk elő. Egy igen előnyös megoldás szerint a (III) általános képletű kiindulási anyagokat kvázi-egylépéses eljárással alakítjuk ki az (I) általános képletű 5- -szubsztituált uridin-származékokból — a képletben R jelentése a fenti — úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket közepes hőmérsékleten (rendszerint 60 °C-on) feleslegben alkalmazott 2-aeetoxi-benzoil-klori .dal reagáltatjuk, majd a reakcióelegybe megnőve hőmérsékleten rendszerint 100 °C-on) vizmenteí hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ebben az esetben a (II) általános képletű 5- - szubsztituált-2,2 ' -anhidro-uridinekc keresztül (III) általános képletű vegyületek képződnek. A fent ismertetett reakcióban X (és adói esetben Y) helyén 2-acetoxi-benzoilcsoportot tartalmazó (II), illetve (III) általános képletű vegyületek képződnek; a 2-acetoxi-benzoilcsoportot ismert módon, az acilcsoport lúgos lehasításával és a kapott hidroxilvegyület újra acilezésével cserélhetjük a kívánt acilcsoportra. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-EHI-3 ', 5 '-di-0‘benzoil-2 '-dezoxi-uridin előállítása 27,22 g (0,1 mól) 5-etil-uridin és 39,72 g (0,2 mól) 2-acetoxi-benzoil-klorid 330 ml abszolút acetonitrillel készített szuszpenzióját 10 percig 60 °C- on keverjük. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot 20 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. Az olajos maradékot 80 ml etil-acetátban felvesszük, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. A megszárított szilárd anyagot 180 ml 0,5 mólos metanolos nátrium-metilát oldathoz adjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet hideg vizes hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, majd bepároljuk. A víz eltávolítása után a párlási maradékot 20 ml etanollal elegyítjük, az etanolt lepároljuk, a párlási maradékot 20 ml piridinnel elegyítjük, és a piridint is íepároljuk. 25 g nyers 5-etil-2,2'-anhidro-uridint kapunk. 2,5 g (10 mmól), a fentiek szerint kapott 5-etil-2,2'-anhidro-uridint 20 ml piridinben oldunk, az oldathoz egy részletben 4,2 g (30 mmól) benzoil-kloridot adunk, az elegyet kissé melegítjük, majd megszilárdulásig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 40 g tört jeget adunk, és másnapig állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk, és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml, 28,5 tömeg % hidrogén-kloridot tartalmazó vízmentes dimetil-formamidhoz adjuk, és az elegyet a szilárd anyag feloldódásának teljessé válásáig 90 °C-ra felfűtött vízfürdőn keverjük. A kapott oldatot még 10 percig keverjük, ezután csökkentett nyomáson, 70 °C-on eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk. A koncentrátumot lehűtjük, 50 ml hideg vizet adunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 3,24 g (C 3%) 5-etil-3 ', 5'-di-0-benzoil-2'-klór-2'-dezoxi-uridint kapunk; op.: 200 °C, Rr = = 0,27 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-éter elegygyel futtatva). Keverő vei és visszafolyató hűtővel ellátott kétnyakú gömblombikba 3,24 g (6,5 mmól), a fentiek szerint előállított 5-ctil-3 ', 5'-di-0-benzoil-2'-klór-5 to 15 20 25 30 35 • <•) 45 f;0 55 tjO 55 2
