196216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-tiazolok előállítására
! 195 216 A találmány tárgya eljárás gyógyászatiig hatásos vcgyiilctek előállításához alkalmas (I) általános képletű új, ortokondcnzált pirrol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az (1) általános képletben R: jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R jelentése 3-piridilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, vagy R jelentése hidrogénatom és R, jelentése 3-piridilcsoport. A találmány szerint az (I) általános képlctú vcgyülctcket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű halogcnidct — R2 a fent megadott, és Z halogénatom, előnyösen jódalom — egy (fii) általános képletű vcgyülcttcl — a jelképek a fent megadottak — rcagáltatunk. Általában szerves oldószerben, például acctonban, vagy accton és dimetil-formamid clcgyébcn 0 cs 50°C között rcagáltatunk. A (III) általános képlctú vegyülctck előállíthatók a (IV) általános képletű vcgyülctckből — a jelképek a fent megadottak — a szakember számára ismert olyan módszerekkel, amelyek alkalmasak nitrilnck tioamiddá való átalakítására a molekula más részeinek érintése nélkül. Különösen előnyös a (IV) általános képletű nitrilt kénhidrogénnel, oldószerrel, például piridinben, trictil-amin jelenlétében 0 cs 50 °C között rcagáltatni. Azokat a (IV) általános képletű vcgyülctekct, amelyek képletében R hidrogénatom és R, 3-piridilcsoport, azaz az (V) általános képletű vcgyiilcteket előállíthatjuk a (VI) képletű 2-klőr-akrilnitrilnck egy (VII) általános képletű vcgyülcttcl — a jelképek az itt megadottak — való rcagáltatásával. A reakciót általában ecctsav-anhidridben 80 és 130°C közötti melegítéssel végezzük. Azokat a (VII) általános képletű vcgyiilctcket, amelyek képletében R hidrogénatom és R[ 3-piridilcsoport, előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vcgyülctnck — R, az itt megadott és Z,, halogénatom vagy R,CO— csoporttal vegyes anhidridet alkot — egy (IX) általános képletű vegyiilettcl — R hidrogénatom és E hidrogénatom vagy alkilcsoport — való kondcnzálásával, majd ha E al ki (csoportot jelent, hidrolízissel. A (VIII) általános képletű vcgyülctnck a (IX) általános képletű vegyülcttcl való kondcnzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, savmegkötó, így trictil-amin jelenlétében, 0 és 65 °C között végezzük. Ha E alkilcsoportot jelent, a hidrolízist a szakember számára ismert minden olyan módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas észternek savvá való átalakítására a molekula más részeinek befolyásolása nélkül, nevezetesen lúgos-vizes közegben vagy vizes-alkoholos közegben, például vizes ctanolban 20 és 80°C között való melegítéssel. A (IX) általános képletű vegyülctck a következő szakirodalmi közleményekben ismert módszerekkel vagy azok módosításával állíthatók elő: FI. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Fraser és N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), vagy B. Bclleau, J. Mcd. Chem 2, 553 (1960), vagy J. C. Wriston és C. G. McKenzie, J. Bioi. Chem., 225, 607 (1957), vagy S. Wolff, G. Militcllo és munkatársai, Tét. Letters, 3913 (1979), vagy H. Gershon o és A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1.961), vagy R. Ricmschneidcr és G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 fí, 765 (1962), vagy H. Möhrlc és C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968), vagy R. K. Ilii!, 3’. H. Chan és J. A. Joule, Tetrahedron 21, 147(1965). Azok a (IV) általános képletű vegyülctck, amelyek képletében R 3-piridilcsoport es R, hidrogénatom, előállíthatok a (VI) képletű 2-klór-akrilnit-10 rilnek a (X) képletű vegyülcttcl való kondcnzálásával. A reakciót rendszerint ecctsav-anhidridben 80 cs 130°C között való melegítéssel valósíthatjuk meg. 16 A (X) képletű vegyidet előállítható a (XI) képletű vegyidet formilczésével. A formilczést célszerűen hangyasavval, ecctsavanhidridben 10—25°C-on végezzük. A (XI) képletű vegyidet előállítható A. Bana- 23 shek es M. I. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31, 1374 (1961) (Chem. Abstr. 55, 24739 h/1961/) módszerével. Az (I) általános képletű vegyülctck értékes közbülső vegyülctck a gyógyászatilag hatásos •>‘1 (XII) általános képletű vcgyiilctek előállításához. A képletben (A) R 3-piridilcsoport, R, hidrogénatom és W (XIII) általános képletű csoport, amely!,i ben R' és R" egymástól függetlenül alkilcsoport, vagy (B) R hidrogénatom, R, 3-piridilcsoport, és W (XIV) általános képletű csoport, amclyben Q iminocsoport és M pipcridinocsoport, vagy Q diáikil-hidrazonocsoport és M aminocsoport. 11 ’ A (XII) általános képletű vegyülctck előállítására, amelyek az (A) alatt meghatározottak, egy (XV) általános képletű hidrazint — R' és R” azonos alkilcsoport — olyan (I) általános képlctú vcgyülcttcl rcagáltatunk, amelynek képletében R, •'■J hidrogénatom és R 3-piridilcsoport, azaz egy (ÍA) általános képletű vcgyülcttcl. Általában szerves oldószerben, például ctanolban 20 és 80°C között rcagáltatunk. Az (IA) általános képletű vegyülctck előállítható tók egy (II) általános képletű vcgyülctnck egy (Ili) általános képletű vcgyülcttcl — R 3-piridilcsoport és R, hidrogénatom — való reagáltatásával. Rendszerint szerves oldószerben, például accionban, vagy accton és dimetil-formamid clcgyében 0 és 50 °C között regaltafunk. Olyan (XII) általános képletű vcgyiilctek clóál-. lítására, amelyek a fent (B) alatt meghatározottak, és a (XIV) általános képletű csoportban Q iminoo'1 csoport és M pipcridinocsoport, piperidint olyan (I) általános képlctú vegyülcttcl rcagáltatunk, amelynek képletében R hidrogénatom es R, 3-piridilcsoport, azaz egy (ÍB) általános képletű vegyülcttcl. r,1> A reakciót általában szerves oldószerben, így kloroformban, gyenge sav. például ecetsav jelenlétében 20 és 65 °C között valósítjuk meg.
