196212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-(1-propenil)-cef-3-em-4 karbonsav (Z)- és (E)-izomerjének szétválasztására
1 196 212 2 magasabb hőmérsékleten bekövetkező bomlásából származó veszteség, valamint az előállított termék kristály formája. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezése szerint, amikoris oldószerként metanol és aceton clegyét használjuk, az alkalmazott hőmérséklet előnyösen 35—55 °C. A termék a legjobban kezelhető kristályos formában 40—55 °C közötti hőmérsékleten kristályosodik. Abban az esetben, ha olyan (VI) általános képletű ketont használunk, amelyek nem megfelelő oldószerei sem a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenilj-cef-3-em-4- karbonsav antibiotikumnak, sem pedig a megfelelő (E)-izomerjének, azaz a 7-[D-2-amino-2-(4- hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenii]-cef-3-em-4-karbonsavnak, akkor úgy járhatunk cl, hogy a ketont valamilyen szerves oldószerrel készített oldat.alakjában alkalmazzuk, megközelítőleg az antibiotikum, illetve annak (E)-izomerjével kémiailag ekvivalens mennyiségben. Ebben az esetben az oldószert úgy választjuk meg, hogy abban a (III) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4- hidroxi-fcnil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-cm-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon származéka, melyet a megfelelő (VI) általános képletű ketonból állítunk elő, oldhatatlan legyen, míg az antibiotikum (E)-izomerjc, a (IV) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)aceíamido]-3-[(E)-l-propeiúl]-ccf-3-em-4~karbonsav nátriumsó imidazolidinon származéka oldható legyen. A laboratóriumi munkákban járatos kémikus számára a ketonok, sóképzó reagensek és az oldószerek a fenti céloknak megfelelő megválasztása nem okoz nehézséget. A találmány szerinti eljárás alkalmas valamennyi olyan, 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propeuil]-cef-3-cjn-4-karboiisav antibiotikumot tartalmazó készítménynek a szintén jelenlevő (E)-izomertól, vagyis a 7-[D-2-amino-2-(4- liidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propcnil]-cef-3- em-4-karbonsavtól való mentesítésére, amelyben az antibiotikum oldható só alakjában vagy szolvatált alakban van jelen az (E)-izomerrcl együtt. így például az előzőekben már említett 4 520 022. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban előállított kristályos antibiotikum-monoliidrát alkalmas arra, hogy a találmány szerinti kezelési eljárásnak alávethessük. Egy másik ilyen alkalmas forma az antibiotikum dietil-formamid szolválja, amelynek előállítása a mégfüggő 759 805. benyújtási számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben került ismertetésre, és amelynek lényegét a jelen leírásban is megemlítettük. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az (I) képletú 7-[D-2-amino-2-(4-liidroxi-fenil)acetamido]-3-[(Z)-l-propcniI]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum a (III) általános kcpletú, az antibiotikum nátriumsó imidazolidinou-származékából hidrolízissel felszabadítható, miáltal a színes szenynyező anyagok mennyisége csökken. A következőkben a találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa Imidazolidinon-szártnazékok előállítása aceíonból 102 g szilárd kompozíciót, amely 83% 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fcuil)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav antibiotikum kristályos monohidrátbó! és 17% 7-[D-2-amino-2-(4-hidoxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-piopcniI]-cef-3-cm- 4 karbonsav (E) izomerből áll, 2 liter acctonnal elegyítünk, és a kapott iszapot keverés közben 40°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez keverés közben 83,1 g (0,5 mól) 2-ctil-hexánsav-nátriumsót adunk por alakjában, majd ezt követően 1,2 liter metanolt Öntünk hozzá. 5 perc alatt folyamatos keverés közben 40 °C hőmérsékleten éles oldat képződik. 15 perc múlva az antibiotikum aceton-imidazolidinon nátriumsó származéka, azaz a 7-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-l-imidazoíidinil]-3- f l-(Z)-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, elkezd kristályosodul. Egy óra múlva a reakcíóelegy nagyon sűrűvé kezd válni, és ekkor 1 liter 1:1 térfogat arányú metanol-acetou clegyet adunk hozzá a keverés elősegítésére. Az elegyet további egy órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 15—20°C hőmérsékletre hűtjük, és az oldhatatlan terméket vákuumban szűréssel elkülönítjük. A szűrőn levő nedves anyagot 2 literaceton és 0,5 liter metanol clegyébcn szuszpendáljuk és egy órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd termeket szűréssel elkülönítjük, a szúrón lévő anyagot 0,2 liter 2:8 térfogatarányú mctauolaceton eleggyel, majd acctonnal mossuk, és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. Második generációs terméket kaphatunk oly módon, hogy a szűrletet 0,5 literre töményt tjük és a betöményített oldatot 0,5 liter acctonnal elegyítjük. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, 1 liter 1:5 térfogatarányú metanol-accton eleggyel újra szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk, így további 22,1 g terméket állítunk elő, amely minőségileg teljesen megegyezik az első generációs temekkel. Összesen 86,1 g terméket állítunk elő. Termelés: 93%. A termék a (VII) képletű vegyület kristályos hidrátja. Analitikai eredmények a C2)Iíz>N30>SNa. H20 összegképlet (mólsúly: 451,49) alapján az alábbiak: Elemi analízis eredmények: C% H% N% S% KF% szulfát » '(%T számítolt: 55.85 4,91 9,31 7,10 - 5,09 talált: 55,50 5,00 8,89 6,83 4,58 4,77 Az infravörös abszorpció spektrumot az 1. ábra szemlélteti. Az ultraibolya színkép az alábbi abszorpciót jelzi: X = 222 nm (E = 14423). Mágneses magrezonancia spektrumban a kémiai eltolódás (összehasonlítva a trimetil-sziiil-propánszulfonsawa! D2ö-ban vizcliminációval, amely 0,0 ppm): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
