196211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[3,2-a]fenoxazin-3-karbonsav-észterek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 211 A találmány tárgya eljárás új fenoxazin-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új fcnoxazin-származékok a szürkehályoggal kapcsolatban profilaktikus és terápiás hatásúak. Az (I) általános képletű vegyülctek — ahol R jelentése 1 — 10 szénatomszámú alkilcsoport — új vegyülctek, melyek eddig még nem szerepeltek az irodalomban. Minthogy a szövetekhez kitűnő affinitásúak, különösen könnyen áthatolnak a szaruhártyán, és kis koncentrációban szürkehályog elleni hatást mutatnak, ezek a vegyületek a szürkehályoggal szemben értékes profilaktikus és terápiás szerként alkalmazhatók. A szürkehályog a szemlencsék clhomályosodásából eredő betegség, de kórfejlődése még nem teljesen tisztázott folyamat. Ebből következik, hogy e betegség profilaktikus és farmakoterápiás kezelése még nincs kellőképpen megalapozva. A szürkehályog kezelésére alkalmazott gyógyszerek közül jelenleg az l-hidroxi-5-oxo-5H-pirido [3,2-a] fenoxazin-3-karbonsavat és sóit tartják a leghatásosabbnak, ezeket széleskörűen és sikeresen alkalmazzák, főleg arra, hogy az öregkori szürkehályog kifejlődését kezdeti stádiumban leállítsák. Azon elgondolás alapján, hogy c vegyületek hatásossága növelhető oly módon, hogy növeljük azt a sebességet, mellyel a vegyülctek a szövetekhez eljutnak, szintetizáltunk egy sor olyan vegyületet, melyek szerkezetileg hasonlók a fent említett, ismert vegyületekhez, és végül sikerült előállítanunk olyan észter-származékokat, melyek a fenti célnak megfelelnek. Tehát a találmány tárgya, eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése 1—10 szénatomszámú alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a —CÖQM csoportban M jelentése hidrogénatom vagy fématom — észterezünk. A találmány további tárgya, eljárás szürkehályog elleni gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületct — ahol R jelentése 1—10 szénatomszámú alkilcsoport — tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületekben az R-cl jelölt csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1—10, előnyösen 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 5-mctil-hcxilvagy oktilcsoport. Az (I) általános képletű vegyülctek olyan új vegyülctek, melyek eddig még nem szerepeltek az irodalomban. Minthogy ezek az észterek lopofilibbek a (II) általános képletű vegyületcknél, könnyebben jutnak el a különböző szövetekhez, különösen könnyen áthatolnak a szaruhártyán, és kis koncentrációban is kielégítő a szürkehályog elleni hatásuk. Ezen túlmenően az (I) általános képletű észterek ismételten is beadhatók. Ha az (I) általános képletű vegyületeket klinikáikig, gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, akkor beadhatók parentereálisan vagy orálisan, éspedig dózisformákban, például granulátum, kapszulák, injekciók stb. alakjában. Általában azonban célszerűbb a készítmény helyi alkalmazása szemcseppek vagy szemkenőcs formájában. Ezeket a gyógyszerkészítményeket az (I) általános képletű v .gyületekből az egyes dózisformák készítéséhez sa kásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk cd. 5 Az (I) ál -alános képletű vegyülctekből alkalmazott dózis különböző tényezőktől függ, mint például az észrer típusa, a dózisforma, a betegség súlyossága, továbbá a beteg életkora és testsúlya. Egy felnőtt, szürkehályogban szenvedő betegnek például napi dózisként beadhatunk kb. 0,1—500 mg-ot, előnyösen kb. 1—100 mg-ot egyszerre, vagy naponta néhány részre felosztva. Helyi alkalmazás esetén az (I) általános képletű vcgyjlctct beadhatjuk 0,0001—1,0%-os, clőnyö- 15 sen 0,001—0,1%-os szembe juttatható oldat vagy szuszpenzió (szcmcsepp) alakjában. Az alkalmazandó dózis — napi 3—5-szörös ismétléssel — esetenként egy vagy néhány csepp. Szemkcnőcsként történő felhasználáshoz az (I) általános kép- 20 letű vcgyülctből valamely szokásosan használt szerrtkenőcs-alapanyaggal, 0,0001—1%-os, előnyösen 0,1 —0,1%-os kenőcsöt készítünk, és azt a betegség súlyosságától függően naponta 1—4-szer alkalmazzuk. Ezek a gyógyszerkészítmények az 25 (I) általános képletű vegyület mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, feltéve, hogy azoknak nincs a jelen találmány céljával ellentétes hatásuk. Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R 30 jelentése a fenti — egy (II) általános képletű vegyület — ahol --COOM csoport jelentése a fent; — észtcrczésévcl állítjuk elő. A (Ií) általános képletű vegyülctct különböző módszerekkel állíthatjuk elő, például olyan cljárá- 35 sokkal , melyeknek leírása a 34 —2227 és a 26-7273 sz. vizsgált, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírásokban található. A (II) általános képletű vegyület sói lehetnek alkálifém- (például nátrium- vagy kálium), alkáliföldfém- (például magnézium) vagy egyéb sók. A (II) általános képletű vegyület észterezését különböző módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy a megfelelő alkoholt (ROH) és valamilyen savat (például sósav, kénsav, p-toluol-szul- 45 fon; av stb.) alkalmazunk, vagy úgy, hogy valamely bázis jelenlétében valamilyen alkil-haiogcnidet, alkil-szulfonátot, alkil-szulfonát-észtert (mint például alkil-toluol-szulfonát, alkil-benzol-szulfonát, alkil-mctán-szulfonát stb.), dialkil-szulfátot vagy 50 hasonló vegyülelct alkalmazunk. Különösen előnyös észterezési módszer az, hogy valamely oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) valamely alkáli-karbonát (például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát) jelenlétében alkil-haloge- 55 nidet alkalmazunk. Oldószerként előnyösen inert oldószereket (példátíl dimctil-formamidot, dimctil-szulfoxidot, dime*oxi-ctánt, metanolt, etanolt, propánok, izopropil-alkoholt, butanolt) használunk. 60 Ha a (II j általános képletű vegyület szabad karbonsav, akkoi az észté ezési reakciót bázis jele nlétében hajtjuk végre, Ivipedig a (II) általános képletű vegyülctnek valamely sóját alkalmazzuk, akkor ez nem szükséges Az észterezó reagens előnyösen valamely alk.il-, halogentd, melynek 'ulogénatomja lehet például klór-, bróm- vagy}f< atom. 2
