196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 A találmány tárgya eljárás új indolszármazékok és ilyen vegyiileteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Bár az utóbbi négy évtizedben, számos, fájdalmat előidéző és gyulladásos folyamat kezelésére 5 alkalmas szer került kifejlesztésre, továbbra is fennáll az igény olyan hatásos szerek iránt, amelyek a fenti célokra alkalmasak és mellékhatásoktól mentesek. A találmány közelebbről új triciklusos ecetsav- 10 származékok előállítási eljárásra vonatkozik, amely vegyületekben a triciklusos rész egy piranogyűrűvel kondenzált indolcsoport. Részletesebben a találmány szerinti eljárás (F) képletű triciklusos ecetsav-származékok előállítására vonatkozik, 15 amely közelebbről 1,3,4,9-tetrahidropirano (3,4- b] indoî-1-ecetsav és amely az 1-, és 4-helyzetű, és adott esetben az 5-, 6- és 7- és 8-helyzetű szénatom szubsztitiiált. Felismertük, hogy ezen indolszármazékok igen hasznos farmakodinamikus tulajdon- 20 Sággal rendelkeznek, anélkül, hogy káros mellékhatásuk lenne. Ezen vegyületeknek külnösen említésre méltó a gyulladásgátló és analgetikus hatásuk. Az említett vegyületekhez legközelebb álló ve- 25 gyületek a 3 393178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyek 1, 3, 4, 9 tetrahidropirano [3,4-b] indol- és 1, 3, 4, 9-íetrahidrotiopirano [3,4-b] indol-vegyületek és amelyeknek analgetikus és gyulladásgátló 30 hatásuk van, de ezen vegyületek egyike sem szubsztítuált. Ide vonatkozóan még a 3 974179. sz. és 3843681. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány szerinti eljárással előállított vegyü- 35 leteket részben az (I) általános képlettel írjuk le — amely képletben R1 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 cs R3 együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot képeznek, és így egy bcnzolgyörúí alkotnak, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénaíomos alkilcsoport vagy halogénatom. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítási eljárása is. A fentiek szerinti (I) általános képletű vegyüleíek előnyös csoportját képezik a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek — amely képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen -CH=CH-CH=CH~ képletű csoportot jelentenek és így egy benzolgyűrűt képeznek, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. A fenti (II) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen — CH=CH—CH=CH— képletű csoportot jelentenek, és egy benzolgyűrűí képeznek, R4 jelentése hidrogénatom vagy 5-, 6- vagy 7-halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy metii-, etilvagy prop il csoport, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Különösen előnyös vegyületként említjük például a következő vegyületeket: 1-eíil-l, 3,4,9-tetrahidro-4-(fenil-meti!)-pirano [3,4-b] iadoi-l-ecetsav, 7- klór-í-ctil-l, 3,4,9-tetrahsdro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav, l-eül-7-fluor-î, 3, 4,9-teírahidro-8-metil-4-(2-propeni!)-pirano [3,4-b] indol-1-eceîsav, 8- klór-etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-5-meti!-4-(fcni!-metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav, 1.8- dieíil-l, 3,4,9-íetrahidro^I-(2-propenil)-pirano-[3,4-b] indol-l-ecetsav, 1-etil-l, 3,4, 9-tetrahidro-8-meti!-4-(2-propenil)-pirano-j3,4-b] indol-l-ecetsav, 7-k!ór-l-etil-l, 3,4,9-fetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano-[3,4-b] indol-l-ecetsav, 6- bróm-l-etii-l,3,9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano-[3,4-b] indol-l-ecctsav, 5-kíór-l-etil-l,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenil-pirado [3,4-] indol-l-ecetsav, 7.8- diklór- 1-eíil-l, 3,4,9-tetrahidro-4-(feml-metil)-pirano-[3,4-b] indol-l-ecetsav, 7- klór-1-etil-l, 3,4,9-tetrahidro-8-meíii-4-(fcnil-metii)-pirano-[3,4-b] indol-l-ecetsav, 1-etil-l, 3, 4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenil metil)-pirano-í3,4-b] indol-l-ecetsav, 1-etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(2~propeni!)-8-propiI-piranc-[3,4-b] indol-l-ecetsav, 1.8- dietil-l, 3,4,9-tetrahidro-4-(2-propcnii)-pirano-í3,4-b] indol-i-ccetsav. A találmány oltami körébe tartozik továbbá a (XIV) általános képletű vegyületek előállítási eljá- 55 rása is, amely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 és R5 jelentése hirogánatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, és Y jelentése 4-he!yzetű halogénatom, 2 és 4-hely- go zetö halogér.atom, 3-helyzetű trifluormetii- vagy 4-helyzetű- metoxi-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítása is. 65 A (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással az A, B, és D reakcicvázlatokon leírt reakciók szerint állítjuk elő. Eljuthatunk a vegyületekhez a C reakcióvázlat szerint is. Az A reakcióvázlaton leírt reakció szerint a (I) és (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Ili) általános képletű izatint — a képletekben R4 és R5 jelentése a fenti — egy (IV) általános kép’ ;tnek megfelelő karbonsav-észterrel kondenzálunk — a lepleiben R2 és R3 jelentése a fenti —, amíkoris (V) általános képletű hidroxiészterintermediert nyerünk. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet izolálás nélkül, hidridvegyületek alkalmazásával, így például lítium-a’umínium-hidrid alkalmazásával redukáljuk, amikoris (VI) általános képletű 2
