196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 37. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il) -fenil]-ciklopropán-karboxam id 1,57 g N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fcnil]-ciklopropán-karboxamid, 0,36 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 200 ml vízmentes dimetil-formamid keverékét argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,6 ml ctil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 1 éjszakán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, avisszamaradó anyagot kromatografáljuk (szílikagél, diklórmetán-mctanol = 97:3), majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot diklór-metán-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 0,8 g világos-sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 149-151 °C. 38. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2,-triazolo [4,3-b] pirídazin-6-il)-fenil]-ciklopropán-karboxanúd A 37. példa szerint járunk cl, azzal a különbséggel, hogy etil-jodid helyett 0,87 ml metil-jodidot alkalmazunk, amikoris 1,12 g, cím szerinti terméket nyerünk fehér kristályos anyag formájában, op.: 169-172°C. 39. példa 6-(3-Amino-fenil)-3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin 11 g 3-metil-6-(3-nitro-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint és 41 g vízmentes ón-kloridot 500 ml vízmentes etanolban oldunk és visszafolyatás mellett 3 órán át melegítünk. Az oldatot ezután 20°C-ra lehűtjük, 200 g tört jégre öntjük, amely 500 ml diklór-metánt is tartalmaz. A keverék pH értékét ezután telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatta! 7-es értékre beállítjuk, a keveréket szűrjük és a sót ötször 100 ml meleg etil-acetáttal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az illékony részt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot rövid oszlopon (50 g) kromatografáljuk (vízmentes magnézium-szilikát, diklór-metán-metanol 95:5), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a visszamaradó anyagot diklórmetán-hcxánclegyből átrkistályosítjuíc. Ily módon 8,0 g, cím szerinti terméket nyerünk sárga kristályok formájában, op.: 206—208 °C. 40. példa 6-(3-Ainino-fenil)-3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin 103-g 3-metil-6-(3-nitro-fenil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint és 1,0 g 100%-os, szénhordozós palládiumkatalizátort 2 liter etanolban szuszpendálunk és a keveréket visszafolyatás közben melegítjük, miközben 24 óra alatt 140 ml vízmentes hidrazint adagolunk hozzá injekciós adagolón keresztül. Az oldatot 20°C-ra lehűtjük, szűrjük, a szűrictet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 3 liter dikiór-metánban oldjuk, kromatografáljuk (200 g vízmentes magnézium-szil ikát, dikiór-metán), és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és ezután betöményítjük. Tly módon 83 g, cím szerinti terméket nyerünk, sárgás tűkristályok formájában, op.: 206 —208 °C. 41. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-N-(2-propinil)-acetamid 3,0 gN-[3-(3-meti!-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamidot 200 ml dimetil-formamidban oldunk argonatmoszférában és hozzáadunk 0,6 g nátriuin-hidridet (50% -os olajos szuszpenzió). A kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 1,38 ml propargil-bromidot adunk hozzá és a keveréket további 12 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízbe öntjük és 150 ml-cs diklór-metánadagokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk cs vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (300 g szilikagél, diklór-metán-metanol 97:3), a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, vákuumban betöményítjük és dlklór-metán-hexánbó! átkristályosítjuk. ily módon 2,5 g narancsszínű kristályos anyagot nyerünk, op.: 195—198°C. 42. példa 2,2-Dimetil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] pirídazin-6-il)-fenil]-propionamid 8,0 g 3-metil-6-[3-(amino)-fenil]-l, 2, 4-triazolo (4,3-b] piridazint 1, 5 liter dikiór-metánban oldunk, hozzáadunk 4,6 ml trimctil-acctilkloridot és 6,8 ml diizopropil-ctil-amint és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot diklórmctán-hexán clcgyból átrkistályosítva 9,2 g fehér színű kristályos anyagot nyerünk, op.: 256 -258 °C. 43. példa N-2,2-Trimetil-N-[3-(3-metil-J, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-il) -fenil-]-propionamid 4,0 g 2,2-dirnetiI-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-pripionamidot 500 ml dimetil formamidban oldunk argonatmoszférában, hozzáadunk 6,74 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), a keveréket 1 órán át keverjük, majd 1 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott keveréket további 4 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, 150 ml-es dikiór-metán adagokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (300 g szilikagél, diklór-metán-metanol 97:3), a kívánt lí c 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
