196208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos pirazolidinon-származékok előállítására
1 196 208 2 13. példa 3-(aHiloxi-karbonil)-4,4-dimetil-8-oxo-J,5-diazabiciklo [3.3.0] okîa-2-én 3,98 (30 mmól) 3-oxo-l-(dimetil-metilén)-l,2- pirazolidinium-ilidet, 3,3 g (30 mmól) prop-2-insav-allilésztert és 30 ml metilén-kloridot nitrogéngáz-légkörben elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 napig. A reakcióelegyet ezután betöményítjük vákuumban és a kapott olajat preparatív skálán HPLC-vel kromatografáljuk szilikagélen. Az eluálást 1:1 arányú hexán/etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 4,77 g terméket kapunk, amely a 3-(alliloxi-karbonil)-4,4-dimetil-8-oxo-l,5-diazbiciklo [3.3.0] okta-2-én. Kitermelés 67%. N.M.R. (90 MHz, CDCI3): Ô 7,3 (s, 1, C-2) proton), 6,16—5,6 (m, 1, az allilcsoport metin-protonja), 5,4—5,1 (m, 2, az allilcsoport sp2 mctilénprotonjai), 4,62 (dm, 2, J = 5), az allilcsoport sp3 metilén-protonjai), 2,84 (t, 2, J = 7, C—6 protonok), 1,44 (s, 6 a 4,4-dimetil-csoport protonjai), i.r. (CHClj): 1693,1593 cm-', u.v. (metanol): kmai = 348 (e = 9900); M+ = 236. 14. példa 4.4- dimetil-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-3-karbonsav-nátriumsó Nitrogéngáz-légkörben 0,034 g (0,15 mmól) palládium (Il)-acetátot 25 ml száraz acetonnal kombinálunk és 0,197 g (0,75 mmól) trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz-légkörben addig keverjük, ameddig csapadék nem képződik. Ezután 0,831 g (5,0 mmól) nátrium-2- etil-bcxanoátot adunk a reakciőelegyhez és az egészet addig keverjük, ameddig oldat nem keletkezik. Ezt követően 1,18 g (5,0 mmól) 3-(alliloxikarbonil)-4,4-dimetil-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én 15 ml acetonnal készített oldatát adjuk az oldathoz és a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A képződött szilárd anyagot leszívatással szűrőn összegyűjtjük, acetonnal öblítjük és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk éjszakán át. Ily módon 0,98 g 4.4- dimetil-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2- én-3-karbonsav-nátriumsót kapunk 90%-os kitermeléssel. N.M.R. (90 MHz, D20): Ô 6,95 (s, 1, C-2 proton), 3,30 (t, 2, C—7 protonok), 2,85 (t, 2, C—6 protonok), 1,32 (s, 6, a 4,4-dimetil-csoport metilén-protonjai; i.r. (KBr): 1672,1609,1555 és 1361 cm-'; u.v. (metanol): = 319 (e = 8200), 209 (e = 8200). 15. példa 2-(alliloxi-karbonil)-3-(metixo-karbonil)-8-oxo-1,5-diazabiáklo [3.3.0] okîa-2-én és a megfelelő 2,3-regioizomer 365 mg (1,86 mmól) 3-oxo-metilén-l,2-pirazolidinium-ilid-dimert és 625 mg (3,72 mmól) butin-12 1,4-dikarbonsav-allil-metil-észtert 10 ml acetonitrillel elegyítünk. Az elegyet keverjük és nitrogéngáz-légkörben visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat, majd lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre és utána betöményítjük vákuumban. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az cluálást 0—50% ctil-acctátot tartalmazó hexánnal végezzük, miközben az ctil-acetát mennyiségét fokozatosan növeljük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és így 0,21 g 2-(alliloxi-karboni!)-3- (metoxi-karbonil)-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ént és ennek megfelelő 2,3-regioizomert kapunk 30%-os kitermeléssel. N.M.R. (90 MHz, CDCl3j: Ô 6,17-5,63 (m, 2), 5,48-5,12 (m, 4), 4,83+4,62 (2x d, 2), 4,10(s, 4), 3,90+3,72 (2xs, 3), 3,35 (t, 4), 2,82 (t, 4); M.s.: M+ = 2,66; u.v. (metanol): Xraax = 212 (e = 7000, váll), 344 (e = 5100). 16. példa 2-(meíoxi-karbonil)-8-oxo~l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-3-karbonsav-nátriumsó és a megfelelő 2,3-regioizomer Nitrogéngáz-légkörben 0,008 g (0,35 mmól) palládium (Il)-acetátot és 3 ml etil-acetátot elegyítünk egymással. A keletkező szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,071 g (0,27 mmól) trifenil-foszfint és körülbelül 2 ml etil-acetátot. Csapadék képződése után 0. 188 g (1,13 mmól) nátrium-2-etil-hexanoátot szórunk az oldatba további (közelítőleg 3 ml) etil-acetáttal együtt. Az elegyet nitrogéngáz-légkörben keverjük szobahőmérsékleten további 10 percig és utána hozzáadjuk 0,300 g (1,13 mmól) 2-(metoxi-karbonil)-3-(alliloxi-karbonil)-8-oxo-1.5- diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én és a megfelelő 2,3- regioizomer elegyét 4 ml etil-acetátban oldva, majd hozzáadunk még közelítően 3 ml etil-acetátot. Az oldatot 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot vákuumban szárítjuk 30°C-on. Ily módon 0,256 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk, amely a 2-(metoxi-karbonil)-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-3-karbonsav-nátriumsó a megfelelő 2,3-regioizomer. N.M.R. (270 MHz, D20):04,84(s, 6), 4,52-4,32 (m, 1), 4,23—3,65 (m, 7), 3,65—3,35 (m, 2), 3.05- 2,85 (m, 1), 2,85 -2,70 (m, 1); 1. r. (KBr): 1723, 1718, 1691, 1600, 1406, 1369, 1346, 1323,1279 cm-'. u.v. (metanol): kmax = 220 (e- 6600, váll), 325 (e = 3700). 17. példa 2,3-di (allilo::i-karboml)-4-(R, S)-(2-trifluormetilfenil)-8-oxo-l,5-üazabiciklo [3.3.0] okta-2-én 1,603 g (8,26 mmól) butin-1,4-dikarbonsav-diallilésztert, 2,0 g (8,26 mmól) 3-oxo-l-[2-trifluormetil)-fenil-mctilén]-l,2-pirazo!idium-ilidet és 10 ml metilén-kloridot elegyítünk és az elegyet szobahómérsékletcn keverjük 36 óra hosszat. Ezután a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
