196201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terc-butil-ergolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 '96 201 2 A találmány tárgya eljárás új terc-butil-ergolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az ergolinok 1-alkilezése úgy hajtható végre, hogy nem-alkilezett ergolinokaí alkil-halogenidekkel reagáltatnak cseppfolyós ammóniában erős bázis, például kálium-amid jelenlétében (lásd Troxlcr, F. és Hofmann, A.: Helv. Chim. Acta, 40. 2160 (1957)). Ennek az alki’.ezésnek a hatékonysága jó primer alkil-halogcnidek esetében, de lényegesen csökken szekunder alkil-halögenideknél. A tercier alkil-halogcnidek egyáltalán nem lépnek rcakçidba, hanem elimináció útján a rokon olefinek keletkeznek. Felismertük, hogy meglepő módon az (I) általános képlctű terc-butil-ergolin-származckok — a képletben But tcrc-butilcsoportotjelcnt, R, jelentése hidrogénatom, vagy metoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy R, cs R, együtt kémiai kötést reprezentál, cs R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinoilcsoport vagy l-oxo-2-ciklopentén-3-il-csoport — előállíthatók terc-butanQlt használva trifluor-ccctsav-anhidrid-ben, mely körülmények között sokkal inkább az lenne várható, hogy az crgolingyűrű 2-heIyzctében vagy az aromás gyűrűben elektrofil kapcsolódás menjen végbe. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képlctű crgolin-szánnazékok előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (1) lizerginí terc-butanollal reagáltatunk trifluor-ecetsav-anhidridben, (2) kívánt esetben a kapott, Rt és R2 helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (í) általános kcpletű vegyüleíet R2 helyén hidrogénatomot és R, helyén hidrogénatomot vagy metoxiesoportot tartalmazó (Ï) általános képlctű vegyüleíté redukáljuk és (3) kívánt esetben a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ï) általános képlctű vegyületet R3 helyén adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinod- vagy l-oxo-2-ciklopentén-3-ilcsoportoí tartalmazó (1) általános kópletű vegyületté alakítóik,, acijpzzük, illetve éterezzük. Miként áz a reakcióvázlatból kitűnik, a (II) képletű üzergint az ergolinváz 1-helyzetében úgy terc-butilezhetjük, hogy tcrc-butanollal reagáltatjuk trifluor-ecetsav-anhidridben, előnyösen szobahőmérsékleten 70—90 órás reakcióidővel. Az így kapott, R, és R2 helyén együttesen kémiai kötést és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ía) képletű terc-butil-lizergint ezután a megfelelő 10-metoxi-szánnazékká alakíthatjuk az 1244 145. számú nagy-britanniai közrebocsátás! iratból ismert módszerrel vagy a megfelelő dihidro-származékká redukálhatjuk hidrogéngázza! nemesfém jelenlétében végzett redukálás útján. Az (la) képlctű terc-butil-lizergin átalakítását végezhetjük, tehát metanollal fény és egy sav jelenlétében végzett reagáltatás útján. Előnyösen a fényforrás ibolyántúli fényt sugárzó forrás cs a sav kénsav. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) átalános képlctű vcgyülctekké alakíthatók szokványos kémiai reakciókban. így például a 17-bclyzctű hidroxilcsoport észterezését általában úgy hajthatjuk végre, hogy adott esetben helyettesített nikotinsavból képzett anhidridet vagy savkloridot használunk rcakciópartnerként, adott esetben egy tercier am n, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, a 3228943. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertetett módon. Az éterezést végrehajthatjuk úgy, hogy az (ía) képletű vegyület tozilészterét nátriumsó formájú 1,3-dikarbonilvegyülettel, közelebbről 1,3-ciklopentán-dion-nátriumsóval reagáltatjuk hcxametilfoszforsav-triamidban a 4382940. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertetett módon. Azt találtuk, hogy az ergolinváz 1-helyzetében a tcrc-buíilcsoport jelenléte előnyös a metilcsoport (lásd a 3 879 554. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkat) jelenlétéhez képest, mint ez kitűnik az ciektroenkcfalográfiai (EEG) vizsgálatokból, amelyek során megnövekedőit és hosszan tartó változások észlelhetők a kortikoid aktivitásban. Ezek a változások a következő kóros állapotok klinikai kezelésére való alkalmazhatóságot valószínűsítik: diffúz agyi érelmeszesedés, tranziens agyi ischémia, továbbá korai szenilitással, szenilitással és aggkorral járó cl változási szindrómák (Buonamici, M., Young, G. A. és Kbazan: „Effects of acute AV-THC administration on EEG and EEG power spectra in the rat”, Neuropharmacology, 21, 825 — 829 (1982)). Énnél a tesztnél a kísérleti vegyületek 8--8 patkányból álló kísérleti csoportnak orálisan 5, 10 vagy 20 mg/kg dózisban adagoljuk. Az (Î) általános képlctű vegyületek orális orientatív akut to'cicitása (LDW) nagyobb, mint 800 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüleíek tehát felhasználhatók az elégtelen agyműködés és öregkori tébolyodottság, különösen ezek korai stádiumban való kezelésére. Az erre a célra alkalmazott dózis természetesen a konkrét esetben alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától és a kívánt kezeléstől függően változhat. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk napi 0,01—50 mg/tcstsúlykg dózissal, célszerűen napi 2—4 alkalommal történő beadás vagy nyújtott hatású készítmény formájában történő beadás mellett. Nagyobb emlősök esetén a teljes napi dózis 1—10C) mg, például 10—90 mg lehet és az orális beadásra alkalmas dózisegység 0,2—50 mg hatóanyagot tartalmazhat szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyidéinek tartjuk az l-(tcrc-butil)-metoxi-6-meti!-8ß-(hidroxi-metil)-ergolint, l-(terc-butil)- 10-mctoxi-6-metiI-8ß-(5-br0m-3- piridin-karboxi-rnetil)-ergo!:nt és az l-(íerc-but.il)-10-metoxi-6- -mctil-8ß-(l -oxo-2-';iklopcntén-3-il-oximctil)-ergolint. A találmány tárgyát képezi tehát egy olyan e járás is gyógyászati készítmények előállítására, amelynek során valamely (I) általános képletű terc-butil-crgolin-származékot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy se-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65->
